默沙东(Merck & Co)近日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗)，用于治疗高危早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者。具体用药方案为：将Keytruda联合化疗用于新辅助(术前)治疗、术后继续将Keytruda作为单药疗法用于辅助(术后)治疗。截至目前，Keytruda在美国已获批30个适应症。

　　TNBC是一种侵袭性乳腺癌，疾病复发的风险增加，约15-20%的乳腺癌患者被诊断为TNBC。即使TNBC在早期得到确诊，30-40%的患者在标准的新辅助化疗和手术后仍会复发。因此，对新的治疗方案存在着非常高的未得到满足的需求。

　　值得一提的是，上述Keytruda联合疗法是第一个被批准用于高危早期TNBC的免疫治疗方案。这种方案通过将一种免疫疗法作为高危早期TNBC患者治疗方案的一部分，有潜力改变这种疾病的治疗范式。

　　此次批准基于关键性新辅助/辅助3期KEYNOTE-522研究(NCT03036488)的结果。该研究在先前没有接受过治疗的II期或III期TNBC患者中开展，调查了Keytruda方案(Keytruda+化疗用于新辅助[术前]治疗、Keytruda作为单药疗法用于辅助[术后]治疗)，并与化疗-安慰剂方案(安慰剂+化疗用于新辅助[术前]治疗、安慰剂用于辅助[术后]治疗)进行了对比。

　　数据显示，该试验达到了病理学完全缓解(pCR)的共同主要终点：在新辅助治疗期，无论PD-L1表达状态如何，与化疗组(n=201)相比， Keytruda+化疗组(n=401)在pCR方面表现出统计学意义的显著提高(pCR：63.0% vs 55.6%，p=0.00055)。基于该数据，Keytruda是第一个作为新辅助疗法治疗TNBC(无论PD-L1状态如何)方面显示出pCR在统计学上显著改善的抗PD-1疗法。同时，基于该数据，FDA已授予Keytruda+化疗用于高危早期TNBC患者新辅助治疗的突破性药物资格(BTD)。

　　此外，该试验也达到了无事件生存期(EFS)共同主要终点：与化疗-安慰剂方案相比，Keytruda方案显著延长了EFS。基于该数据，Keytruda是第一个作为TNBC新辅助和辅助治疗方面显示EFS在统计学上显著改善的抗PD-1疗法。

　　具体数据为：中位随访39个月，与化疗-安慰剂方案相比，Keytruda方案将EFS事件风险显著降低了37%(HR=0.63;95%CI:0.48-0.82;p=0.00031)，这是一个具有统计学意义和临床意义的EFS结果。EFS定义为从随机分组到发生第一次疾病进展(排除根治性手术)、局部/远端复发、第二原发癌或任何原因死亡的时间。预先指定的探索性亚组EFS分析显示，Keytruda方案的EFS益处与PD-L1表达状态无关：(1)在PD-L1阳性亚组(CPS≥1，n=973)中，与化疗-安慰剂方案相比将EFS事件风险降低33%(HR=0.67);(2)在PD-L1阴性亚组(CPS<1，n=197)中，与化疗-安慰剂方案相比将EFS事件风险降低52%(HR=0.48)。

　　KEYNOTE-522临床研究结果

　　该试验继续对总生存期(OS)进行了额外的随访，OS是一个关键次要终点。在第四次中期分析中，尽管这些数据没有超出统计显著性的界限，但Keytruda方案与化疗-安慰剂方案相比，将死亡风险降低了28%(HR=0.72;95%CI0.51-1.02;p=0.03214)。Keytruda方案的安全性与方案中每个药物已知的安全性一致，没有发现新的安全问题。

　　默沙东研究实验室临床研究副总裁Vicki Goodman博士表示：“TNBC是一种难以治疗的乳腺癌，不幸的是在美国年轻女性和黑人女性中更为常见。我们很荣幸能为面临这一挑战性癌症的患者提供一种新的治疗选择。这种新辅助和辅助Keytruda方案是第一个在高危早期TNBC中获得批准的免疫治疗方案，标志着乳腺癌方面一个有意义的里程碑。”

　　此外，根据KEYNOTE-522研究的确证性数据，FDA还将Keytruda联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1(合并阳性评分[CPS]≥10)的局部复发不可切除性或转移性TNBC患者的加速批准转为了完全(常规)批准。这项加速批准最初是在2020年11月根据3期KEYNOTE-355的结果授予的，这项批准也标志着Keytruda在乳腺癌领域的首次批准。

　　目前，默沙东正在迅速推进妇科和乳腺癌的广泛投资组合，并为Keytruda和其他一些在这些领域进行研究和批准的药物制定了广泛的临床开发计划。

　　Keytruda属于抗PD-(L)1肿瘤免疫疗法，这类疗法通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种抗PD-1疗法，通过阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。目前，Keytruda已成为多种类型癌症的基础疗法。

　　在全球范围内，已有10余款抗PD-(L)1疗法批准上市，Keytruda是其中的领头羊，2020年全球销售额达到143.8亿美元，较上一年增长幅度达30%。此前，医药市场调研机构EvaluatePharma发布报告预测，Keytruda在2026年的销售额将达到249.1亿美元，成为全球最畅销药物。而百时美施贵宝抗PD-1疗法Opdivo(欧狄沃，纳武利尤单抗)销售额也将达到126.77亿美元，成为全球第二畅销药。

　　乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，全球每年确诊超过200万例。TNBC约占所有乳腺癌比例的15-20%，与其他类型乳腺癌相比，TNBC在50岁以下女性中更为常见。TNBC特指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(HER-2)三者均为阴性表达的乳腺癌，这是一种侵袭性乳腺癌，进展迅速，预后极差，复发率高，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法(如赫赛汀)均无效，临床治疗选择非常有限，主要依靠化疗。转移性TNBC是最具侵袭性、最难治疗的乳腺癌之一。

　　TNBC新药方面，2019年3月，美国FDA批准罗氏抗PD-L1疗法Tecentriq(特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠单抗)联合化疗(Abraxane)一线治疗PD-L1阳性不可切除性局部晚期或转移性TNBC患者。该批准，使Tecentriq+Abraxane组合成为治疗PD-L1阳性转移性TNBC的首个癌症免疫治疗方案。

　　2020年4月，美国FDA批准Immunomedics公司抗体药物偶联物(ADC)Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy)，用于先前已接受过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)成人患者。值得一提的是，Trodelvy是FDA批准的第一个专门治疗复发或难治性mTNBC的ADC药物，也是FDA批准的第一个抗Trop-2 ADC药物。

　　2020年11月，美国FDA批准默沙东抗PD-1疗法Keytruda，联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1(合并阳性评分[CPS]≥10)的局部复发性不可切除性或转移性TNBC患者。(生物谷Bioon.com)

　　原文出处：FDA Approves KEYTRUDA? (pembrolizumab) for Treatment of Patients With High-Risk Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer in Combination With Chemotherapy as Neoadjuvant Treatment, Then Continued as Single Agent as Adjuvant Treatment After Surgery

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