如何将免疫学上冷的肿瘤转化为对免疫治疗有反应的癌症?这是一个错综复杂的科学谜题。在一项新的研究中，来自美国密歇根大学和芬兰图尔库大学等研究机构的研究人员从一个简单的线索开始：一种有希望抑制转移性去势抵抗性前列腺癌细胞生长的抑制剂，即ESK981，其中去势抵抗性前列腺癌是最具挑战性的前列腺癌类型，对基于激素的治疗有抵抗力。他们接着解开这个科学谜题，发现多个层次的细胞过程阻碍了免疫系统产生反应。用多酪氨酸激酶抑制剂ESK981破坏这些细胞过程，被认为是免疫学上冷的前列腺瘤突然变成了免疫学上热的肿瘤，这也意味着它们对免疫治疗有反应。相关研究结果于2021年8月2日在线发表在Nature Cancer期刊上，论文标题为“Autophagy inhibition by targeting PIKfyve potentiates response to immune checkpoint blockade in prostate cancer”。

　　论文通讯作者、密歇根大学医学院病理学教授Arul M. Chinnaiyan博士说，“免疫疗法已经极大地改善了某些类型癌症的治疗效果。但前列腺癌通常是免疫学上冷的，这意味着这些患者从免疫疗法中获益甚少。找到一种提高免疫反应的方法将创造巨大的机会来改善前列腺癌患者的临床预后。”

　　这些作者首先筛选了167种针对前列腺癌细胞的抑制剂。他们发现ESK981具有最大的抑制效果。在前列腺癌细胞系和转移性去势抵抗性前列腺癌小鼠模型中，他们发现ESK981抑制了肿瘤的生长。

　　ESK981是一种靶向多种靶标的多酪氨酸激酶抑制剂(multi-tyrosine kinase inhibitor)。这意味着它的功能就像是一种组合疗法，能够在个方面阻止癌症。它最初是为了抑制血管生长而开发的，并且已在1期临床试验中进行了测试，测试结果表明它是安全的并且耐受性良好。

　　Chinnaiyan说，“这种抑制肿瘤生长的反应是令人关注的，但是我们想了解ESK981在前列腺癌细胞中的作用机制。”

　　这些作者发现有几个细胞过程发生变化。首先是一种叫做自噬的细胞死亡过程的作用发生变化。他们出人意料地发现，ESK981是肿瘤细胞中自噬的有效抑制剂。这导致癌细胞产生一种叫做CXCL10的蛋白质，从而导致免疫T细胞被招募到肿瘤中。通过持续探索，他们发了一种称为PIKfyve的脂质激酶。他们的结果表明ESK981直接靶向PIKfyve，从而影响这些参与代谢和细胞死亡的多个层次的细胞过程。

　　这些作者通过在前列腺癌细胞系和转移性去势抵抗性前列腺癌小鼠模型中敲降PIKfyve来证实了这一点。他们观察到同样的过程发生：肿瘤停止生长，自噬受到抑制，更多的T细胞被招募到肿瘤中。当他们将一种免疫检查点抑制剂加入到PIKfyve敲降中时，效果更加显著，肿瘤显著减少。

　　ESK981阻断细胞生长，诱导细胞周期阻滞，减少细胞侵袭。图片来自Nature Cancer, 2021, doi:10.1038/s43018-021-00237-1。

　　Chinnaiyan说，“克服对免疫疗法的抗性是前列腺癌的一个迫切需要。PIKfyve是一个有希望的靶向，特别是与免疫检查点抑制剂相结合的情形下。这种组合治疗有可能将免疫疗法的益处扩大到那些所患肿瘤以前对免疫疗法没有反应的前列腺癌患者身上。”

　　基于这些发现，这些已经开始了2期临床试验，单独使用ESK981或ESK981与免疫检查点抑制剂纳武单抗(nivolumab)联合使用治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。(生物谷 Bioon.com)