胆囊癌(GBC)是最常见的胆道肿瘤，由于诊断延迟，生存期很低。它的发病率有很大的地域差异，在一些国家，如智利和印度，妇女的发病率接近30/100000。与其他癌症类型不同，只有30%的GBC患者在术前被诊断或怀疑，而其他病例是根据术后意外发现诊断的。胆道上皮内瘤变(BilIN)，包括低级别胆道上皮内瘤变(LG-BilIN)和高级别胆道上皮内瘤变(HG-BilIN)，是两种常见的良性肿瘤息肉，常被怀疑为癌前病变。然而，BilIN与癌之间的遗传和进化关系尚不清楚。

　　在本研究中，研究人员通过组织切片进行激光显微解剖，从同一个体中分离出正常胆囊、LG-BilIN、HG-BilIN和GBC组织。通过全外显子组测序，系统地研究了GBC的基因组景观和癌前阶段到GBC的演变过程。

　　该研究揭示了两种不同的癌进化路径：癌可以更早分化并更独立地进化，或者通过经典的腺瘤/异型增生-癌序列模型形成。该研究分析表明，在初始阶段，广泛的杂合度缺失和突变事件往往会导致一个癌生态位，导致随后的bilin独立路径。

　　研究发现，所有的LG-BilIN、HG-BilIN和GBC都是衰老和突变积累的必然结果，其特征是年龄相关的突变特征(S1)是在所有肿瘤中观察到的主要成分。伴有症状性胆囊炎的胆囊息肉很少出现在40岁之前，腺瘤(LG-BilIN)的检出中位年龄为45岁，HG-BilIN的检出中位年龄为50岁，而GBC的检出中位年龄为71岁。因此，研究人员推测，癌变开始于早期的小簇肿瘤上皮细胞，然后随着时间的推移，其大小和数量会增加。

　　同时存在LG-BilIN和HG-BilIN的GBC进化模型示意图

　　总之，衰老是导致累积突变的主要因素，也是这些肿瘤中CTNNB1突变的关键作用。积极的干预应侧重于通过无创检测方法鉴别出富含loh胆囊组织的患者，以便更早或更积极的胆囊切除术可以作为GBC的一级预防手段。此外，结果证实了在GBC的发展过程中存在异常增生-癌序列(HG-BilIN-GBC)和腺瘤-癌序列(LG-BilIN-GBC)。这些结果重新定义了我们对胆囊癌的肿瘤转化和癌变的进化轨迹的认识，为胆囊癌的早期诊断和有效治疗奠定了基础。