百时美施贵宝(BMS)近日宣布，欧洲药品管理局(EMA)已受理抗PD-1疗法Opdivo(欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗)的II类变更申请：Opdivo联合抗CTLA-4疗法Yervoy(ipilimumab，易普利姆玛)、Opdivo联合化疗(氟尿嘧啶+顺铂)，一线治疗不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)成人患者。EMA已确认上述申请的完整性，并已启动集中审查程序。

　　仅接受化疗治疗的ESCC患者预后仍然很差，除了这一长期的标准护理方案之外，显然需要更多的治疗选择。如果获得批准， 上述2种Opdivo方案，将造福欧洲的ESCC患者。

　　这些申请，基于关键3期CheckMate-648试验的结果。该试验评估了Opdivo联合化疗(氟尿嘧啶+顺铂)、Opdivo联合Yervoy、单用化疗治疗不可切除性晚期或转移性ESCC成人患者的疗效和安全性。该研究的主要终点包括：采用盲法独立中心审查(BICR)评估确定的肿瘤表达PD-L1的患者中的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，将2种Opdivo组合疗法与化疗进行对比。次要终点包括：采用BICR评估确定的全部随机化患者群体中的OS和PFS。

　　Opdivo和Yervoy作用机制

　　CheckMate-648是第一个同时评估免疫疗法+化疗、双重免疫疗法治疗晚期ESCC的全球3期研究。该试验的结果已于今年6月在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布。结果显示，在预先指定的中期分析中，与化疗相比，Opdivo+化疗、Opdivo+Yervoy在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者群体、在所有随机患者群体中均使OS有统计学意义和临床意义的改善。值得一提的是，Opdivo+Yervoy是在治疗食管鳞状细胞癌方面与化疗相比具有更高生存益处的第一个双重免疫治疗方案。

　　具体数据为：(1)在肿瘤表达PD-L1的患者中，1Opdivo+化疗组的中位OS为15.4个月、化疗组为9.1个月(HR=0.54;99.5%CI:0.37-0.80，p<0.0001);(2)在所有随机患者群体中，1Opdivo+化疗组的中位OS为13.2个月、化疗组为10.7个月(HR=0.74;99.1%CI:0.58-0.96，p=0.0021)。

　　通过BICR评估，与化疗相比，Opdivo+化疗方案在肿瘤表达PD-L1的患者中使PFS有统计学意义和临床意义的改善(中位PFS：6.9个月 vs 4.4个月;HR=0.65;98.5%CI:0.46-0.92;p=0.0023)。

　　此外，与化疗相比，Opdivo+Yervoy方案也达到了主要和次要终点：在肿瘤表达PD-L1的患者中(中位OS：13.7个月 vs 9.1个月;HR=0.64;98.6%CI:0.46-0.90;p=0.001)和所有随机化患者群体中(中位OS：12.8个月 vs 10.7个月;HR=0.78;98.2%CI:0.62-0.98;p=0.011)均使OS有统计学意义和临床意义的改善。然而，Opdivo+Yervoy方案在肿瘤表达PD-L1的患者中没有达到改善PFS的主要终点(中位PFS：4.0个月 vs 4.4个月;HR=1.02;98.5%CI:0.73-1.43;p=0.8958)。

　　缓解持续时间(DoR)方面：(1)在肿瘤表达PD-L1的患者中，Opdivo+化疗组的中位DoR为8.4个月、Opdivo+Yervoy组为11.8个月、单独化疗组为5.7个月;(2)在所有随机患者群体中，3个组中位DoR分别为8.2个月、11.1个月和7.1个月。

　　客观缓解率(ORR)方面，Opdivo+化疗也显示有临床意义的提高：(1)在肿瘤表达PD-L1的患者中，Opdivo+化疗组的ORR为53%、Opdivo+Yervoy组的ORR为35%、单独化疗组的ORR为20%;(2)在所有随机患者群体中，3个组的ORR分别为47%、28%、27%。该试验中，Opdivo、Opdivo+Yervoy的安全性与之前报道的安全性一致。

　　CheckMate-648试验的数据建立在CheckMate-649试验、CheckMate-577试验的数据基础上。这些数据证实了Opdivo对上消化道癌症(胃癌、胃食管连接部癌、食管癌)患者有显著的益处。

　　食管癌是全球第八大常见癌症和第六大癌症死亡原因，2020年新增病例约60.4万例，死亡人数超过54.4万。食管癌最常见的2种类型是鳞状细胞癌(ESCC)和腺癌，它们分别约占所有食管癌的90%和10%，尽管食管癌的组织学可能因地区而异。ESCC的总体负担集中在亚洲，在2020年发生病例占全球病例的约80%。大多数食管癌病例是在晚期诊断出来的，影响患者的日常生活，包括他们的饮食能力。ESCC最常发生在食管的上部和中部，而腺癌则始于食管分泌粘液腺的细胞，最常发生在食管的下部。

　　Opdivo属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。截止目前，Opdivo已获批多种癌症适应症。

　　食管癌方面，Opdivo已获批3个治疗适应症，具体为：(1)用于治疗接受氟嘧啶和铂类化疗后的不可切除性晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者无论PD-L1表达水平如何;(2)用于辅助治疗接受新辅助放化疗(CRT)和完全切除术后有残留病理疾病的食管或胃食管连接部(GEJ)癌成人患者;(3)联合氟嘧啶和铂类组合化疗，一线治疗晚期或转移性胃癌(GC)、胃食管交界(GEJ)癌、食管腺癌(EAC)成人患者，无论PD-L1表达状态如何。

　　在中国，Opdivo(欧狄沃)于2018年6月获批上市，成为中国市场首个获批的免疫肿瘤(I-O)治疗药物。截至目前，Opdivo已获国家药品监督管理局(NMPA)批准3个治疗适应症：(1)非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN);(3)胃或胃食管连接部腺癌。