免疫疗法已经证实可以显著改善特定癌症患者的预后，但仍有许多患者对治疗没有反应。CAR-T在血液肿瘤领域中强有力的治疗能力有目共睹，但对实体瘤效果有限。根据2019年全球数据指出：约90%的恶性肿瘤发病率是由实体瘤引起，血液肿瘤仅仅是众多恶性肿瘤之中较小的一部分。在2019年，更是开发出了全球首个上市CAR-T产品Kymriah的诺华宣布，放弃对实体瘤领域CAR-T的研究计划，业界一片哗然。就连制药巨头都难以应对CAR-T在实体瘤研究方面的挑战。为此，CAR-M技术应运而生，突破壁垒！攻克实体瘤的城池堡垒，CT-0508有了一席之地！

　　2021年9月23日，FDA授予了HER2导向的CAR巨噬细胞（CAR-M）CT-0508快速通道指定，用作实体瘤患者的潜在治疗选择。

　　申请根据一项多中心的研究(NCT04660929)1期实验数据部分。试验纳入的患者必须患有HER2阳性的复发性或转移性实体瘤，并且没有可用的治愈性治疗选择，以及患有乳腺癌和胃/胃食管交界处癌症的患者必须经历过批准HER2靶向药物的失败、接受标准治疗失败HER2阳性癌症患者。该试验将分两组：

　　第一组患者按剂量递增的方式分3次输入这种改造后的巨噬细胞（5亿、15亿、30亿细胞）。

　　第二组患者在一天内输入50亿改造后的巨噬细胞。

　　试验主要终点是评估CT-0508的安全性（包括但不限于不良反应的频率和严重程度）和耐受性，次要终点是评估其疗效（ORR、PFS）

　　CAR巨噬细胞将在HER2过度表达的实体瘤中进行评估，包括：腺癌、胆管癌、胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、乳腺癌、导管癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、卵巢上皮癌、小细胞癌、鳞状细胞癌、移行细胞癌、结直肠癌、食管胃交界处肿瘤、炎性乳腺癌、胃癌、恶性肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、头颈癌、子宫内膜癌和小细胞肺癌。

　　CAR-M神奇的作用机制

　　用于CAR-M疗法促进了体外操纵原代巨噬细胞并重新引入患者体内。CAR-M从从患者身上采集的血液中分离出原代单核细胞。然后，使用专有的病毒或非病毒方法，用所需的抗原特异性嵌合受体（例如抗HER2）转导细胞。然后将重新注入的CAR-M细胞募集到肿瘤部位。巨噬细胞是研究细胞吞噬、细胞免疫和分子免疫学的重要对象，具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节等重要作用。

　　CAR-M首先通过靶向Her2靠近肿瘤细胞然后CAR-M吞噬肿瘤细胞，起到肿瘤杀伤作用。在这个过程中CAR-M消化并递呈肿瘤抗原并CAR-M活化T细胞。在最后活化的T细胞进行肿瘤杀伤作用。

　　对比CAR-T，一山又比一山高！

　　CAR-M已在2个异种移植模型中评估了HER2特异性的疗效及安全性。当在注射了HER2阳性卵巢癌细胞(SKOV3)的免疫缺陷小鼠中检查单次CAR-M注射时，有50%的小鼠存活了100天，而所有对照小鼠在第60天时均已死亡。在注射了CT26HER2阳性肿瘤细胞的免疫活性小鼠中进行检查，治疗减少了HER2阳性肿瘤的大小，75%的小鼠经历了完全反应（CR）。

　　经实验证实，CAR-M相比CAR-T疗效更加显著，由于肿瘤细胞周围基质形成的物理屏障，T细胞不能进入肿瘤环境，而巨噬细胞可以明显地浸入肿瘤环境中。TAM在肿瘤侵袭、转移、免疫抑制和血管生成中起着重要作用。并且循环时间有限，非肿瘤靶向毒性较小。与此同时CAR-M除了具有吞噬肿瘤细胞的作用外，还具有促进抗原提呈能力和增强T细胞杀伤的作用。

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