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晚期肝癌TCR-T细胞疗法再获突破,针对HBV相关肝癌,更适合中国患者!

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2021-09-27 21:27:00

  LioCyx-M004是一种自体T细胞产品,通过mRNA转染表达靶向HBV抗原的TCR,赋予T细胞特异性识别并杀伤HBV相关HCC肿瘤细胞的能力。通过有效利用mRNA瞬时表达的特性,结合多次输注的方式,既能很好地控制潜在的毒性又能保证疗效。临床前研究表明,这些经过修饰的T细胞能够在靶标识别后裂解HBV感染的HCC细胞。近日,美国食品和药物管理局(FDA)批准LioCyx-M004的新药(IND)申请开展Ib/II期国际多中心临床试验,用于治疗HBV相关晚期肝细胞癌患者。


  I期研究安全有效


  II期单用/联合研究获批准


  此前,在一项I期研究中,研究人员确定了LioCyx-M在肝移植后复发性HBV相关性HCC中的可行性、安全性和初步疗效。在肝移植后肝癌复发患者中,LioCyx-M细胞能够识别和溶解表达HBV-DNA整合的HBV抗原的肝细胞癌(HCC)。


  本研究纳入了符合条件的HBsAg阳性的复发HCC患者。所有患者在治疗前均行白细胞摘除,收集外周血单核细胞(PBMC)用于LioCyx-M的制造。在第一个治疗周期中,患者每7天静脉输注4次递增剂量的1×10^4cells/kg、1×10^5cells/kg、1×10^6cells/kg、5×10^6cells/kg。第2个治疗周期,每7天静脉输注1次LioCyx-M,剂量为1~5×10^6cells/kgBW,连续4周。根据RECIST1.1标准评估LioCyx-M的抗肿瘤疗效,并在研究期间随访生存率。


  纳入6例患者,仅观察到发热是治疗相关的不良反应(AEs)。在1×10^4个细胞/kg(n=1)和1~5×10^6个细胞/kg体重(n=3)的剂量水平下观察到1级发热。未观察到细胞因子释放综合征和神经毒性样AEs。在4例可评估肿瘤反应的患者中,出现进展的中位时间为1.3个月(范围:1.2-1.6个月)。中位总生存期为14个月(范围:4-22个月)。在数据截止日期(2020年4月30日),1名患者仍然存活,5名患者死亡。


  这一数据显示,在肝移植后复发性肝癌患者中,多次输注LioCyx-M在所有剂量水平上都具有良好的耐受性。在此次获批的IND临床研究中主要将LioCyx-M004作为单药治疗来进一步评估其疗效,同时也会评估LioCyx-M004与仑伐替尼联合使用的安全性和疗效。仑伐替尼作为晚期肝细胞癌的标准一线治疗,具有改善肿瘤免疫微环境的潜在功能,与LioCyx-M004治疗的结合将形成优势互补,将进一步提高疗效。


  TCR-T细胞疗法亮相多个国际盛会


  晚期肝癌获益良多


  其实,这并不是首个针对肝癌患者的TCR-T细胞疗法。在2020年国际肝病大会(ILC)上,就公布了基于T细胞的肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP研究的数据,显示1例患者CR,所有患者AFP水平均下降!这意味着肝细胞癌患者将有更多的选择和希望!而在2021ESMO大会上,再度公布了该研究第三队列患者的最新数据。


  ADP-A2AFP研究采用的是特有的TCR-T(T细胞受体-T细胞)技术平台SPEAR(特定肽增强亲和力受体)T细胞治疗技术。这是一项首次在人体内进行的开放性研究,采用改良的3+3设计,目标剂量逐渐增加:1亿(队列1),10亿(队列2)和12-60亿(队列3)转导SPEART细胞以评估安全性,包括剂量限制毒性(DLT)。


  ADP-A2AFP研究共纳入了9例晚期肝细胞癌患者,这些患者都是手术后接受局部治疗,失败或不耐受,临床上没有标准治疗方案的晚期患者。9名患者分别接受了不同剂量的新型TCR-T技术--SPEAR(特定肽增强亲和力受体)T细胞治疗,其中队列1为2例,队列2和队列3均为3例,剂量扩展组1例。


  在队列1和队列2中,分别对5例患者进行了1亿和10亿个转导细胞剂量的治疗,所有患者的最佳反应均为SD。队列2中的一例患者在治疗一个月后原发病灶体积未缩小,但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小!


  队列3中13名晚期肝细胞癌患者接受了ADP-A2AFP的治疗。结果显示,两名患者报告了总共3种与治疗相关的严重AE,包括细胞因子释放综合征(1级)、输液相关反应(2级)和中性粒细胞减少症(3级)。最佳总体反应包括1例完全缓解(CR)、4例疾病稳定(SD)、4例疾病进展(PD),1例在数据截止时没有扫描结果。疾病控制率为64%。从第16周到第32周,队列3中完全缓解患者的靶病灶(TL)病灶直径(SLD)总和降低了100%。


  目前还没有T细胞相关的靶向或脱靶毒性的明确报告,也没有协议定义的DLT出现。总体而言,接受低剂量治疗的患者最佳反应是病情稳定;在接受最高剂量的4名患者中一名患者获得完全缓解,并已持续6个月以上,这位患者在治疗前外周血AFP水平很高,经治疗后明显下降并恢复正常,这些数据也支持继续研究。


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此文关键字:晚期肝癌TCR-T细胞疗法再获突破,针对HBV相关肝癌,更适合中国患者!