LioCyx-M004是一种自体T细胞产品，通过mRNA转染表达靶向HBV抗原的TCR，赋予T细胞特异性识别并杀伤HBV相关HCC肿瘤细胞的能力。通过有效利用mRNA瞬时表达的特性，结合多次输注的方式，既能很好地控制潜在的毒性又能保证疗效。临床前研究表明，这些经过修饰的T细胞能够在靶标识别后裂解HBV感染的HCC细胞。近日，美国食品和药物管理局（FDA）批准LioCyx-M004的新药（IND）申请开展Ib/II期国际多中心临床试验，用于治疗HBV相关晚期肝细胞癌患者。

　　I期研究安全有效

　　II期单用/联合研究获批准

　　此前，在一项I期研究中，研究人员确定了LioCyx-M在肝移植后复发性HBV相关性HCC中的可行性、安全性和初步疗效。在肝移植后肝癌复发患者中，LioCyx-M细胞能够识别和溶解表达HBV-DNA整合的HBV抗原的肝细胞癌(HCC)。

　　本研究纳入了符合条件的HBsAg阳性的复发HCC患者。所有患者在治疗前均行白细胞摘除，收集外周血单核细胞(PBMC)用于LioCyx-M的制造。在第一个治疗周期中，患者每7天静脉输注4次递增剂量的1×10^4cells/kg、1×10^5cells/kg、1×10^6cells/kg、5×10^6cells/kg。第2个治疗周期，每7天静脉输注1次LioCyx-M，剂量为1~5×10^6cells/kgBW，连续4周。根据RECIST1.1标准评估LioCyx-M的抗肿瘤疗效，并在研究期间随访生存率。

　　纳入6例患者，仅观察到发热是治疗相关的不良反应（AEs）。在1×10^4个细胞/kg(n=1)和1~5×10^6个细胞/kg体重(n=3)的剂量水平下观察到1级发热。未观察到细胞因子释放综合征和神经毒性样AEs。在4例可评估肿瘤反应的患者中，出现进展的中位时间为1.3个月(范围:1.2-1.6个月)。中位总生存期为14个月(范围:4-22个月)。在数据截止日期(2020年4月30日)，1名患者仍然存活，5名患者死亡。

　　这一数据显示，在肝移植后复发性肝癌患者中，多次输注LioCyx-M在所有剂量水平上都具有良好的耐受性。在此次获批的IND临床研究中主要将LioCyx-M004作为单药治疗来进一步评估其疗效，同时也会评估LioCyx-M004与仑伐替尼联合使用的安全性和疗效。仑伐替尼作为晚期肝细胞癌的标准一线治疗，具有改善肿瘤免疫微环境的潜在功能，与LioCyx-M004治疗的结合将形成优势互补，将进一步提高疗效。

　　TCR-T细胞疗法亮相多个国际盛会

　　晚期肝癌获益良多

　　其实，这并不是首个针对肝癌患者的TCR-T细胞疗法。在2020年国际肝病大会（ILC）上，就公布了基于T细胞的肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP研究的数据，显示1例患者CR，所有患者AFP水平均下降！这意味着肝细胞癌患者将有更多的选择和希望！而在2021ESMO大会上，再度公布了该研究第三队列患者的最新数据。

　　ADP-A2AFP研究采用的是特有的TCR-T（T细胞受体-T细胞）技术平台SPEAR（特定肽增强亲和力受体）T细胞治疗技术。这是一项首次在人体内进行的开放性研究，采用改良的3+3设计，目标剂量逐渐增加：1亿（队列1），10亿（队列2）和12-60亿（队列3）转导SPEART细胞以评估安全性，包括剂量限制毒性（DLT）。

　　ADP-A2AFP研究共纳入了9例晚期肝细胞癌患者，这些患者都是手术后接受局部治疗，失败或不耐受，临床上没有标准治疗方案的晚期患者。9名患者分别接受了不同剂量的新型TCR-T技术--SPEAR（特定肽增强亲和力受体）T细胞治疗，其中队列1为2例，队列2和队列3均为3例，剂量扩展组1例。

　　在队列1和队列2中，分别对5例患者进行了1亿和10亿个转导细胞剂量的治疗，所有患者的最佳反应均为SD。队列2中的一例患者在治疗一个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小！

　　队列3中13名晚期肝细胞癌患者接受了ADP-A2AFP的治疗。结果显示，两名患者报告了总共3种与治疗相关的严重AE，包括细胞因子释放综合征（1级）、输液相关反应（2级）和中性粒细胞减少症（3级）。最佳总体反应包括1例完全缓解（CR）、4例疾病稳定（SD）、4例疾病进展（PD），1例在数据截止时没有扫描结果。疾病控制率为64%。从第16周到第32周，队列3中完全缓解患者的靶病灶(TL)病灶直径(SLD)总和降低了100%。

　　目前还没有T细胞相关的靶向或脱靶毒性的明确报告，也没有协议定义的DLT出现。总体而言，接受低剂量治疗的患者最佳反应是病情稳定；在接受最高剂量的4名患者中一名患者获得完全缓解，并已持续6个月以上，这位患者在治疗前外周血AFP水平很高，经治疗后明显下降并恢复正常，这些数据也支持继续研究。

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