百时美施贵宝(BMS)近日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已受理抗PD-1疗法Opdivo(欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗)的2份补充生物制品许可申请(sBLA)：Opdivo联合抗CTLA-4疗法Yervoy(ipilimumab，易普利姆玛)、Opdivo联合化疗(含氟尿嘧啶+顺铂)，一线治疗不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)成人患者。FDA已指定《处方药用户收费法》(PDUFA)目标日期为2022年5月28日。在欧盟，上述2种Opdivo方案于今年8月获欧洲药品管理局(EMA)受理，并已进入集中审评程序。

　　长期以来，化疗是治疗ESCC的标准护理方案。然而，仅接受化疗治疗的ESCC患者预后仍然很差，迫切需要更多的方案，来改善治疗结局。基于Opdivo的组合疗法，有潜力提供进一步的临床益处，并满足这一关键需求。

　　这些申请，基于关键3期CheckMate-648试验的结果。该试验评估了Opdivo联合化疗(含氟尿嘧啶+顺铂)、Opdivo联合Yervoy、标准护理化疗治疗不可切除性晚期或转移性ESCC成人患者的疗效和安全性。该研究的主要终点包括：采用盲法独立中心审查(BICR)评估确定的肿瘤表达PD-L1的患者中的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，将2种Opdivo组合疗法与化疗进行对比。次要终点包括：采用BICR评估确定的全部随机化患者群体中的OS和PFS。

　　值得一提的是，CheckMate-648是第一个同时评估免疫疗法+化疗、双重免疫疗法治疗晚期ESCC的全球3期研究。该试验的结果已于今年6月在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布。结果显示，在预先指定的中期分析中，与化疗相比，Opdivo+化疗、Opdivo+Yervoy在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的患者群体、在所有随机患者群体中均使OS有统计学意义和临床意义的改善。值得一提的是，Opdivo+Yervoy是在治疗ESCC方面与化疗相比具有更高生存益处的第一个双重免疫治疗方案。

　　CheckMate-648是4项阳性3期临床试验之一。在这些试验中，Opdivo或基于Opdivo的组合疗法对上消化道癌症(胃癌、胃食管连接部癌、食管癌)患者有显著的治疗益处。

　　CheckMate-648试验的具体数据为：(1)在肿瘤表达PD-L1的患者中，1Opdivo+化疗组的中位OS为15.4个月、化疗组为9.1个月(HR=0.54;99.5%CI:0.37-0.80，p<0.0001);(2)在所有随机患者群体中，1Opdivo+化疗组的中位OS为13.2个月、化疗组为10.7个月(HR=0.74;99.1%CI:0.58-0.96，p=0.0021)。

　　通过BICR评估，与化疗相比，Opdivo+化疗方案在肿瘤表达PD-L1的患者中使PFS有统计学意义和临床意义的改善(中位PFS：6.9个月 vs 4.4个月;HR=0.65;98.5%CI:0.46-0.92;p=0.0023)。

　　此外，与化疗相比，Opdivo+Yervoy方案也达到了主要和次要终点：在肿瘤表达PD-L1的患者中(中位OS：13.7个月 vs 9.1个月;HR=0.64;98.6%CI:0.46-0.90;p=0.001)和所有随机化患者群体中(中位OS：12.8个月 vs 10.7个月;HR=0.78;98.2%CI:0.62-0.98;p=0.011)均使OS有统计学意义和临床意义的改善。然而，Opdivo+Yervoy方案在肿瘤表达PD-L1的患者中没有达到改善PFS的主要终点(中位PFS：4.0个月 vs 4.4个月;HR=1.02;98.5%CI:0.73-1.43;p=0.8958)。

　　缓解持续时间(DoR)方面：(1)在肿瘤表达PD-L1的患者中，Opdivo+化疗组的中位DoR为8.4个月、Opdivo+Yervoy组为11.8个月、单独化疗组为5.7个月;(2)在所有随机患者群体中，3个组中位DoR分别为8.2个月、11.1个月和7.1个月。

　　客观缓解率(ORR)方面，Opdivo+化疗也显示有临床意义的提高：(1)在肿瘤表达PD-L1的患者中，Opdivo+化疗组的ORR为53%、Opdivo+Yervoy组的ORR为35%、单独化疗组的ORR为20%;(2)在所有随机患者群体中，3个组的ORR分别为47%、28%、27%。该试验中，Opdivo、Opdivo+Yervoy的安全性与之前报道的安全性一致。

　　食管癌是全球第八大常见癌症和第六大癌症死亡原因，2020年新增病例约60.4万例，死亡人数超过54.4万。食管癌最常见的2种类型是鳞状细胞癌(ESCC)和腺癌，它们分别约占所有食管癌的90%和10%，尽管食管癌的组织学可能因地区而异。ESCC的总体负担集中在亚洲，在2020年发生病例占全球病例的约80%。大多数食管癌病例是在晚期诊断出来的，影响患者的日常生活，包括他们的饮食能力。ESCC最常发生在食管的上部和中部，而腺癌则始于食管分泌粘液腺的细胞，最常发生在食管的下部。

　　Opdivo属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。截止目前，Opdivo已获批多种癌症适应症。2015年10月，Opdivo+Yervoy(欧狄沃+逸沃)成为全球首个获得监管机构批准的免疫肿瘤联合疗法，目前已在全球超过50个国家和地区获批多个瘤种，涵盖肺癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌。

　　食管癌方面，Opdivo已获批3个治疗适应症，具体为：(1)用于治疗接受氟嘧啶和铂类化疗后的不可切除性晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者，无论PD-L1表达水平如何;(2)用于辅助治疗接受新辅助放化疗(CRT)和完全切除术后有残留病理疾病的食管或胃食管连接部(GEJ)癌成人患者;(3)联合氟嘧啶和铂类组合化疗，一线治疗晚期或转移性胃癌(GC)、胃食管连接部(GEJ)癌、食管腺癌(EAC)成人患者，无论PD-L1表达状态如何。

　　在中国，Opdivo(欧狄沃)于2018年6月获批上市，成为中国市场首个获批的免疫肿瘤学(I-O)治疗药物。截至目前，Opdivo已获国家药品监督管理局(NMPA)批准多个瘤种，包括：非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、胃癌或胃食管连接部癌或食管腺癌、恶性胸膜间皮瘤等。

　　在中国，Opdivo+Yervoy(欧狄沃+逸沃)于2021年6月获得NMPA批准：用于治疗不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。这是双免疫联合治疗在国内获批的第一个适应证，标志着全球首个CTLA-4抑制剂逸沃正式登陆中国。(生物谷Bioon.com)

　　原文出处：U.S. Food and Drug Administration Accepts Bristol Myers Squibb’s Applications for Opdivo (nivolumab) + Yervoy (ipilimumab) and Opdivo + Chemotherapy for Unresectable Advanced, Recurrent or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma

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