高级别胶质瘤(3-4级)是恶性程度较高的胶质瘤，放疗和化疗均不能治愈这类肿瘤，患者的5年存活率仅为15%，而且在儿童和青少年肿瘤中，高级别胶质瘤是癌症相关死亡的主要原因。

　　研究显示，30%到60%的儿童脑肿瘤携带H3F3A基因突变。H3F3A基因编码组蛋白H3.3，这是一种在染色质结构中起着重要作用的蛋白。其中，第34位氨基酸的甘氨酸残基被精氨酸或缬氨酸替代(H3.3G34R/V)是常见的突变之一。

　　在Science Translational Medicine发表的一篇研究中，密歇根大学的研究人员发现，用小分子抑制剂靶向STAT3能够抑制胶质瘤小鼠模型中的肿瘤生长，这为儿童脑胶质瘤的疗法开发提供了新的希望。

　　上图显示了高级别胶质瘤患者肿瘤活检组织的免疫组织化学染色，棕色表明组蛋白H3.3在第34位的甘氨酸残基处被精氨酸或缬氨酸取代(来源：Science Translational Medicine)

　　由于H3.3G34R/V突变重塑了表观遗传学修饰，研究团队对肿瘤的表观遗传变化进行了研究。分析显示，与野生型H3.3细胞相比，H3.3G34R/V细胞表现出增强的LIF/STAT3信号传导，白血病抑制因子LIF的分泌增加能激活信号转导和转录激活因子3(STAT3)信号通路，STAT蛋白是一种主要的转录调节因子，在许多恶性肿瘤中都发现了STAT的失调或过表达。

　　此外，来自H3.3G34R/V患者肿瘤的免疫组化和单细胞RNA测序显示，STAT3蛋白和RNA在肿瘤细胞中高表达，且具有瘤间和瘤内异质性，这表明部分H3.3G34R/V胶质瘤患者亚群可能会受益于STAT3靶向疗法。

　　在H3.3G34R/V胶质瘤小鼠模型中，STAT3的小分子抑制剂WP1066可以抑制肿瘤生长，并显着提高了小鼠的存活时间。

　　本项研究所使用的STAT3抑制剂WP1066具有血脑屏障穿透性，目前正在成人恶性胶质瘤和CNS转移性黑色素瘤的临床试验中(NCT01904123和NCT04334863)进行测试。

　　论文通讯作者Sriram Venneti表示：“药物具有穿过血脑屏障的能力对于脑癌的治疗至关重要，我们的目标是将这一化合物应用于儿童患者的临床试验。”(生物谷Bioon.com)

　　文章摘自网络，侵删