今天Mirati公布了其Kras抑制剂adagrasib与默沙东K药组合在一个叫做KRYSTAL-1的1b临床试验的部分数据。这个试验招募8位Kras G12C变异、未经其它疗法治疗的NSCLC患者，一日两次400毫克adagrasib与K要组合毒性可控、无4、5级毒性或毒性相关退组。7位可观测疗效患者疾病控制率100%、肿瘤缩小37%-92%。其中4位出现部分应答、一位肿瘤缩小49%所以可以手术切除。这个组合的二期临床正在进行中。

　　药源解析

　　Kras是最常见的肿瘤变异基因之一，G12C是一类主要变异。安进靶向G12C的Lumakras已经上市， adagrasib单方在NSCLC与前者疗效类似、但在CRC似乎略好，NSCLC的上市申请也在审批中。虽然Kras一直被当做贼头通缉但Kras抑制剂的疗效并没有期望那么好，当然这也为组合疗法开发提供了空间和动力。肿瘤治疗靠单药难以成大气候，如果安全性允许还是需要海陆空立体打击。遗憾的是很多肿瘤药物单方已经安全窗口有限，组合起来患者就更受不了了。

　　PD-1抗体是安全性最好的一类肿瘤药物，所以成为肿瘤组合疗法的支柱。K药/化疗组合已经是一线肺癌的标准疗法，但化疗的毒性对患者是个负担。Kras抑制剂对于Kras变异肿瘤患者的治疗窗口更大，所以与K药组合可能耐受性更好。当然PD-1药物长期疗效也是一个突出优势，而Kras抑制剂疗效上正需要帮忙。EGFR抑制剂虽然也是靶向疗法、窗口大于化疗，但因对EGFR变异患者基线疗效就很好、所以加入PD-1药物受到边际递减效应限制。梅西、内马尔、姆巴佩组合虽然理论上杀伤力极大，但比单方好多少也不好说。

　　今天adagrasib与药王组合这个早期数据不能说不好、但也不是十分惊艳，与专家预测的基本相符。当然这个试验招募的是Kras变异患者、PD-L1水平没有公布，所以K药可能没有充分发挥。与K药组合除了上面提到的因素外分子机制上的协同性可能缺乏支持，而同一通路上的SHP2抑制剂是个更可能产生协同性的组合。Adagrasib与赛诺菲从Revolution收购的RMC-4630组合也在积极开发中，Adagrasib在CRC与EGFR抗体Erbitux组合也在临床阶段。除了G12C变异抑制剂，Mirati还有一个G12D抑制剂MTRX1133在临床前研究阶段、这类变异因为无法利用不可逆抑制剂所以更难找到高活性抑制剂。正在兴起的蛋白降解技术有望在围攻Kras战役起到关键作用。