引言：2021年4月，美国FDA召开了3天的ODAC(Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC)会议，集中讨论了有关PD-1/PD-L1抑制剂在尿路上皮癌(UC)临床试验中具有争议性的问题。会后，有申办方自愿撤回加速审批(AA)的适应症。ODAC，到底是怎样的一个组织，它对FDA的评审结果会造成多大影响?

　　AC和ODAC组织结构和主要职责

　　药品监管涉及的学科众多，随着信息更新的加速，监管部门也会显得力不从心。此时，药物咨询委员会(Advisory Committees，AC)应运而生，在药品监管中发挥了重要的作用。国际上以美国FDA、欧洲药品管理局(EMA)、日本药品和医疗器械管理局(PDMA)的AC制度较为完善。

　　图片来自：美国FDA官网

　　目前，美国FDA共有31个AC，由人类药品(human drug)、医疗设备(medical devices)、儿科(pediatric)等各中心负责管理，目的是进一步支持FDA保护和促进公共卫生的使命。人类药品咨询委员会(human drug advisory committees)包含了18个AC，例如：内分泌和代谢药物AC、心血管和肾脏药物AC、外周和中枢神经药物AC等，ODAC就在其中 [1]。

　　图片来自：美国FDA官网

　　每个AC一般由一名主席和若干成员组成(多为10~15人)，尽可能确保他们之间的利益“相对平衡”，其中需包含一名消费者代表、一名行业代表和一名患者代表(按需)，FDA也可根据产品的需要增加相关领域的专家，一般AC每2年更新1次。

　　AC各成员就讨论的问题在自己的知识范围内做客观公正的评价。行业代表阐述行业内关注的各种问题，但他们并不代表雇主，而是表达自己对这一问题的观点与看法。例如，要求某一新药做额外的动物试验是否有必要这一问题，行业代表可能认为其研究成本太高，现有的信息也不能提供足够的成本效益支持，且这样的研究可能导致产品的上市延迟 [2]。

　　消费者代表是与消费者保护组织有特定关系的技术专家，他们代表消费者的利益，也可能是新产品的潜在受众。患者代表通常需要具备对相关疾病的一般知识，能理解相关的专业材料和数据，他们也能通过自己的亲身感受来提供对新产品的看法 [2]。

　　就以ODAC具体说明，其由包括主席在内的13名具有表决权的核心成员组成。成员从肿瘤学概论、儿童肿瘤学、血液肿瘤学、免疫肿瘤学、生物统计学、以及其他相关专业的权威人士中挑选。除了13名有表决权的成员外，委员会可能会包含1名与行业利益相关的无表决权成员。ODAC以会议讨论的方式，就药品的安全性、有效性等存在争议的问题，为FDA提供专业性意见 [1]。

　　FDA会“充分采纳”AC的建议 但AC的建议并不具有法律约束力

　　需要说明的是，FDA做决策时会采纳AC的意见。并且，FDA 2007修订法案的某些条款中指出，AC的建议将影响新药的审批过程，事实上双方的观点也常一致。但是，AC对FDA并没有法律约束力，FDA并非一定要采用AC的建议。以Aducanumab为例，今年6月7日FDA批准渤健(Biogen)Aducanumab用于阿尔兹海默症的治疗，引起了包括外周和中枢神经系统药物AC的强烈反对。

　　一项研究分析了2008年~2015年FDA共376次AC投票会，AC建议与FDA决定之间不一致的有83次(22%)。这83次不一致中，FDA比AC更保守的情况有62次(75%)，AC更保守的情况有21次(25%)。另有一项研究对ODAC结果进行总结，2000年~2014年ODAC建议不予批准的41个肿瘤药物中，FDA最终批准了其中7个(17%) [3]。

　　2020年8月，一项回顾性研究分析了ODAC建议和FDA决定存在不一致背后的原因，整理了2009年~2019年FDA官网公开的ODAC会议记录，共选出6个实例，涉及的肿瘤产品包括：selinexor，panobinostat，olaparib(奥拉帕利)，hexaminolevulinate hydrochloride，erlotinib(厄洛替尼)和peginterferon alfa-2b [3]。我们就以厄洛替尼(特罗凯)为例，来看ODAC和FDA不一致的观点在哪里。

　　针对厄洛替尼的SATURN研究ODAC提出的灵魂拷问

　　厄洛替尼是OSI制药与基因泰克(罗氏)合作开发的口服EGFR抑制剂。2009年提交的适应症是一线含铂化疗后未进展(包括疾病稳定)的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线单药维持治疗。适应症的申请基于SATURN研究 [4]，一项全球、随机、安慰剂对照试验，研究获得FDA的特殊方案评估(SPA)机制。

　　SATURN研究纳入了889名一线含铂化疗后未进展的IIIb/IV期NSCLC患者，随机接受厄洛替尼或安慰剂。重要的是化疗结束后马上开始厄洛替尼维持治疗，而不是等到疾病进展后再使用。研究的主要终点是总人群和意向性治疗(ITT)人群的PFS，以及EGFR阳性患者的PFS。次要终点是ITT人群和EGFR阳性患者的OS，以及EGFR阴性患者的PFS和OS。

　　研究达到了主要终点，ITT人群中厄洛替尼组PFS值的HR=0.71(P<0.0001)，EGFR阳性者的HR=0.69(P<0.0001)。研究也达到了次要终点，ITT人群中厄洛替尼组OS值的HR=0.81(P=0.0088)，EGFR阳性者的HR=0.77(P=0.0063);但是在EGFR阴性者中，PFS和OS均未达到统计学意义。

　　图：SATURN研究ITT人群中，厄洛替尼组和EGFR阳性者的OS值。图片来自：Lancet Oncol. 2010; 11(6): 521-9.

　　ODAC会议讨论 [5](2009年12月召开)的主要问题有两个：1、该研究设计不能证明一线化疗后马上开始使用厄洛替尼较出现进展后再使用厄洛替尼更优。2.研究结果显示的维持治疗组OS改善不显著。ODAC的投票结果为：1票同意，12票反对。

　　FDA总结了ODAC提出的6个主要问题[5]：1、OS才是评价临床获益的终点，而不是PFS。2、针对化疗后进展的患者(作为对照组)给与相应的维持治疗药物，这才能证明维持治疗优于延迟治疗(研究中仅有小部分对照组患者出现疾病进展后接受了EGFR-TKI治疗)。3、重要亚组(EGFR阴性患者和鳞癌患者)的OS获益尚不明确。4、与PFS相比，EGFR阳性患者的OS结果令人失望(差异较大)。5、考虑其他治疗方案，使用培美曲塞维持治疗，或者疾病进展后使用厄洛替尼、多西他赛、培美曲塞单药治疗，疗效可能优于厄洛替尼维持治疗。6、EGFR免疫组化(IHC)试剂盒和EGFR突变试剂盒的质控问题，前者结果可能存在差异，后者未得到FDA批准。

　　再来看ODAC中投同意票的考量 [5]：1、临床终点方面：FDA和申请方就试验设计进行过充分的沟通。最终试验达到了申请方预设的、且FDA认同是合理的研究终点。FDA和申请方就OS终点问题进行过讨论，但申请方考虑后续治疗结果可能会产生混淆效应，故继续选择PFS作为主要终点。2、临床评估方面：进行药物维持治疗前，临床医生会对患者进行仔细的评估，避免患者接受不合理的治疗。在疾病稳定期批准合理的维持治疗方案不会对患者造成伤害。

　　尽管ODAC表示反对，但是厄洛替尼于2010年4月16日获得FDA批准。值得注意的是，这是在提交申请的13个月后被批准的，批准的用词中也没有包括申请者希望的“一线(first-line)”资格。非常重要的是，SATURN研究是厄洛替尼新药申请(NDA)加速批准(AA)的批准后承诺(post-approval commitment)。虽然FDA批准了该适应症，伴随而来的是另一项上市后承诺(post-marketing commitment)，要求进行一项额外的NSCLC随机对照试验，将厄洛替尼维持治疗和进展后治疗进行对比，且主要终点是OS，以回答之前所质疑的问题。

　　ODAC是FDA确保科学性和公平性的重要助力

　　ODAC和FDA不一致的情况并不多见。总体来说，当ODAC较为保守时，药物新的作用机制的价值、为患者提供新的治疗选择、以及监管的先例可能是影响FDA决策的重要因素。在这种情况下，FDA通常会要求申请者提交额外的数据，而这些数据将影响FDA的最终决定。ODAC“反对”却仍获批准的治疗方案，常为具有新的作用机制，能为难治性患者提供治疗选择的药物。因此，明确未被满足治疗需求的患者群体，这对申请方来说十分重要 [3]。

　　当FDA较为保守时，可能更多考虑临床试验的设计、试验终点、数据的完整性。与FDA维护患者安全性的目标一致，药物毒性是影响ODAC讨论结果的重要因素，也是影响FDA最终决定的重要因素。FDA根据ODAC讨论，能更好地理解复杂的治疗问题并作出监管决策。随着肿瘤治疗方式和临床试验设计的快速发展，这种模式变得越来越重要 [3]。