安进(AMGEN)近日宣布，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布一份积极审查意见，建议附条件批准靶向抗癌药Lumykras(sotorasib)：用于治疗先前接受过至少一种系统治疗后疾病进展、携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会(EC)审查，后者通常会在2个月内做出最终审查决定。如果获得批准，Lumykras将成为欧盟第一个针对KRAS G12C突变的靶向疗法，这是NSCLC中最常见的生物标志物之一。据估计，约13-15%的欧洲NSCLC患者携带KRAS G12C突变。

　　sotorasib是第一个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂，于2021年5月获得美国FDA批准(商品名为Lumakras)，用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性NSCLC成人患者。在临床试验中，sotorasib治疗显示出快速、深度、持久的抗癌活性，具有积极的益处-风险特征。

　　在中国，sotorasib于今年2月被国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)纳入“突破性治疗药物”。这一认定是针对其用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

　　值得一提的是，Lumakras是经过近40年研究后批准的第一个KRAS靶向疗法，是第一个也是唯一一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向疗法。NSCLC是最常见的肺癌类型，约占全球每年220万例新诊断肺癌病例的84%。KRAS突变是NSCLC中最常见的驱动突变，现在成为了一种“可成药”的靶点。KRAS突变约占NSCLC突变的25%;其中，KRAS G12C是NSCLC中KRAS突变最为常见的类型。约13%的非鳞状NSCLC患者携带KRAS G12C突变。

　　CHMP的积极审查意见，基于2期CodeBreaK 100研究中晚期NSCLC患者队列的阳性结果。该研究是迄今为止在携带KRAS G12C突变的患者群体中开展的最大规模的临床试验。来自124例接受免疫疗法和/或化疗后病情进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者队列的数据显示，Lumakras具有良好的疗效和耐受性。

　　该队列中，每日口服一次960mg Lumakras治疗的患者，客观缓解率(ORR)为37.1%(95%CI:28.6-46.2)，中位缓解持续时间(DoR)为11.1个月，疾病控制率(DCR)为80.6%，中位总生存期(mOS)为12.5个月。最常见的治疗相关不良反应为腹泻(32%)、恶心(19%)、转氨酶(ALT和AST)水平升高(各15%)。最常见的严重(≥3级)治疗相关不良反应包括丙氨酸转氨酶(ALT;6%)水平升高、天冬氨酸转氨酶(AST;6%)水平升高、腹泻(4%)。只有7%的患者因治疗相关不良事件而停止治疗。

　　sotorasib(AMG510)化学结构式(图片来源：selleck.cn)

　　KRAS是被发现的首批癌基因中的一种，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是，尽管前景很好，但KRAS长期以来几乎无法攻克，这是由于该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制期活性的化合物。这也使得KRAS成为了肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。

　　sotorasib(AMG 510)是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。sotorasib通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。

　　通过开发sotorasib，安进承接了过去40年来癌症研究中最严峻的挑战之一。sotorasib是第一个进入临床的KRASG12C抑制剂。目前，安进正在以无与伦比的速度推进规模最大、范围最广的全球KRASG12C抑制剂开发项目，探索10多种药物组合，临床试验点横跨五大洲。迄今为止，Lumakras/Lumykras已通过临床开发项目和商业使用在全球治疗了3000多例患者。(生物谷Bioon.com)