在过去的二十年中，非小细胞肺癌(NSCLC)的分子生物学研究取得了显著的成果，越来越多的驱动基因(发生率与吸烟、种族、年龄等因素相关)被发现和证实与NSCLC的发生和发展有关。

　　基于此，晚期NSCLC患者的一线治疗策略也发生了巨大的变化，约有三分之一的转移性肺腺癌患者可通过致癌驱动突变检测结果采用已经获批的药物进行靶向治疗，显著延长生存。

　　相比驱动基因阳性NSCLC人群，对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，免疫疗法(如PD-1/PD-L1单抗、CTLA4单抗)则成为临床重要的治疗选择。近日，来自美国耶鲁癌症中心的学者于期刊Nature Reviews Clinical Oncology发表综述文章，基于当前大量的研究证据分析了驱动基因阴性NSCLC患者一线免疫治疗的选择!

　　截图来源：Nature Reviews Clinical Oncology

　　既往研究表明，肺癌组织学亚型为腺癌、女性、从不吸烟或较少吸烟(<10包-年)、确诊时年龄较低(<50岁)、亚裔等，这部分人群更容易存在NSCLC驱动基因变异。目前对于存在EGFR、BRAF、MET(14号外显子跳跃突变)、ALK、ROS1、NTRK以及RET等特异性驱动基因变异的NSCLC患者，均存在相应的一线靶向治疗方案。

　　在存在特异性驱动基因变异的NSCLC患者中，相关回顾性研究的分析结果表明，靶向突变如EGFR、MET 14号外显子跳跃突变，ALK、RET以及ROS1重排均为免疫治疗获益缺乏的相对预测因素。而对于缺乏特异性驱动基因变异的NSCLC患者，免疫疗法为其带来治疗希望。

　　当前这篇综述基于关键临床试验，从PD-1/PD-L1单抗单药治疗、PD-1/PD-L1单抗联合化疗治疗、双免疫治疗、双免疫联合化疗、双免疫联合化疗与抗血管生成治疗五个角度对驱动基因阴性的晚期NSCLC当前不同一线免疫治疗方案展开全面分析。

　　驱动基因阴性NSCLC患者免疫治疗策略

　　▲驱动基因阴性NSCLC患者一线免疫治疗方案里程碑研究以及生存数据(图片来源：参考资料[1])

　　PD-1/PD-L1单抗单药

　　综述指出，目前PD-1/PD-L1单抗单药应用于NSCLC一线治疗的成功研究有：

　　KEYNOTE-024试验：帕博利珠单抗单药方案(PD-L1表达≥50%，采用Dako 22C3检测)

　　IMpower110试验：阿替利珠单抗单药方案(任意PD-L1表达，采用VentanaSP142检测)

　　EMPOWER-Lung1试验：cemiplimab单药方案(PD-L1表达≥50%)

　　基于试验的结果，帕博利珠单抗、阿替利珠单抗以及cemiplimab均已获得FDA的批准应用于PD-L1高表达(PD-L1表达≥50%)NSCLC患者的治疗;而基于KEYNOTE-042试验的结果，帕博利珠单抗同样获得FDA批准用于任意PD-L1表达(PD-L1表达≥1%)NSCLC患者的治疗。

　　此外，包括CheckMate-026试验以及MYSTIC试验对纳武利尤单抗(PD-L1表达≥5%，Dako 28-8)、度伐利尤单抗在NSCLC一线治疗中的应用也进行了探索。

　　其中，纳武利尤单抗治疗中位OS取得了阴性的结果(包括PD-L1表达≥50%亚组人群)，这可能由于随机分组的不均衡引起(更多PD-L1高表达以及TMB高水平的患者被分配至对照组，而更多肿瘤负荷水平较高的患者被分配至纳武利尤单抗治疗组)。此外，60%的化疗对照组患者交叉至接受纳武利尤单抗治疗也可能是造成该阴性结果的原因之一。

　　MYSTIC试验证实在初治晚期NSCLC患者(PD-L1表达≥25%)中，度伐利尤单抗对比化疗治疗有改善患者中位OS的趋势，但是改善的程度并未达到统计学显著差异。

　　结合七项PD-1/PD-L1单抗对比化疗应用于NSCLC一线治疗的临床试验(涉及患者达5893例)，荟萃分析的研究结果指出：总体而言，PD-1/PD-L1单抗对比化疗能改善NSCLC患者(PD-L1表达≥50%)的总生存(中度确定性证据);而对于PD-L1表达<1%或≥1%的NSCLC患者而言，PD-1/PD-L1单抗与化疗治疗在总生存方面并不具备统计学显著差异。

　　论文指出，PD-1/PD-L1单抗单药一线治疗需考虑可能存在的免疫治疗超进展问题(即部分患者在免疫治疗后出现肿瘤快速进展的现象)，免疫治疗超进展严重影响患者预后，而一线治疗采用免疫治疗联合化疗方案可较大程度的避免超进展的发生。

　　PD-1/PD-L1单抗联合化疗

　　KEYNOTE-189试验证实，一线帕博利珠单抗联合含铂双药化疗方案继以帕博利珠单抗联合培美曲塞方案维持治疗长达2年能够显著延长EGFR以及ALK野生型非鳞状NSCLC患者的中位总生存，而近期更新的研究结果也再一次显示，帕博利珠单抗联合化疗方案在所有研究人群(包括PD-L1表达<1%的患者)中均存在总生存数据优势。

　　此外，IMpower130试验的结果也同样表明，阿替利珠单抗联合化疗(卡铂与白蛋白紫杉醇)与单纯接受化疗相比能显著延长患者中位总生存。

　　在KEYNOTE-407研究中，帕博利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇对比单纯化疗治疗的结果显示，在化疗的基础上加上帕博利珠单抗能够改善鳞状NSCLC患者的中位总生存，后续更长时间的随访结果也进一步证实了联合方案带来的生存获益。

　　总体而言，目前在NSCLC的一线治疗领域，PD-1/PD-L1单抗联合化疗获得FDA/EMA批准的方案有：

　　帕博利珠单抗联合铂类药物和培美曲塞用于非鳞状NSCLC患者的治疗;

　　阿替利珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇用于非鳞状NSCLC患者的治疗;

　　帕博利珠单抗联合铂类药物和(白蛋白)紫杉醇用于鳞状NSCLC患者的治疗。

　　双免疫治疗：PD-1/PD-L1单抗联合CTLA4单抗

　　在PD-1/PD-L1单抗联合CTLA4单抗治疗研究领域，CheckMate-227试验的结果支持纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫方案在晚期NSCLC患者(PD-L1表达≥1%，Dako 28-8)一线治疗中的应用。

　　双免疫联合化疗

　　CheckMate-9LA试验对双免疫联合化疗在NSCLC一线治疗中的应用进行了探索。患者在诱导期接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及两个周期的同步化疗(以卡铂为基础的双药化疗)继以双免疫联合维持治疗方案，对比化疗治疗方案能够改善患者(PD-L1表达以及组织学亚型未经选择)的中位总生存。基于研究取得的成功数据，该治疗方案获得FDA以及EMA的批准。

　　而除此之外，POSEIDON研究在EGFR突变阴性及ALK融合突变阴性的晚期NSCLC患者中对度伐利尤单抗联合tremelimumab及化疗方案的疗效进行了探索，据目前披露该双免疫联合化疗方案在PFS数据上为患者带来了显著的改善，让我们一起期待最终结果的公布。

　　PD-1/PD-L1单抗联合化疗和贝伐珠单抗

　　贝伐珠单抗为靶向VEGF的单抗，可起到抑制肿瘤血管增生的作用。在免疫治疗中，贝伐珠单抗可改善肿瘤微环境，增强免疫检查点抑制剂的疗效。

　　IMpower150试验证实了贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇(ABCP)四药联合的疗效(与接受BCP方案相比，EGFR以及ALK野生型ITT人群中位OS显著改善)，并使得该治疗方案获得FDA以及EMA的批准。

　　NSCLC免疫治疗生物标志物

　　▲驱动基因阴性晚期NSCLC患者治疗策略考量(图片来源：参考资料[1])

　　PD-L1表达情况是NSCLC免疫治疗疗效的重要预测因子，综述指出：

　　PD-L1高表达：KEYNOTE-024、IMpower110以及EMPOWER-Lung1试验的结果证实，PD-L1高表达(≥50%)是单药免疫治疗方案获益的预测因素。

　　PD-L1低表达：对于PD-L1低表达(1-49%)的患者人群，根据目前可获得的研究数据分析，一线治疗方案可选择免疫联合化疗方案、帕博利珠单抗单药治疗方案、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗方案。

　　PD-L1阴性或极低表达：对于PD-L1表达<1%的患者，基于KEYNOTE-189以及KEYNOTE-407试验的结果，可考虑采用帕博利珠单抗联合化疗(基于组织学亚型选择)的治疗方案。

　　除PD-L1表达外，NSCLC患者一线免疫治疗还需考虑患者吸烟情况、年龄、脑转移情况以及化疗耐受情况等，而除PD-L1表达外，目前肿瘤领域也正在对免疫治疗疗效预测的其他生物标志物进行探索。

　　小 结

　　随着免疫检查点抑制剂在复发或难治性NSCLC治疗中取得的成功，其临床研究逐渐拓展向NSCLC的一线治疗领域。KEYNOTE-024、IMpower110、EMPOWER-Lung1、KEYNOTE-042、CheckMate-227、CheckMate-9LA、KEYNOTE-189、IMpower130、IMpower150、KEYNOTE-407等试验的结果表明免疫治疗策略在驱动基因阴性NSCLC患者一线治疗中的独特优势，而其他针对驱动基因阴性NSCLC患者的免疫治疗研究也正在飞速进展，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫疗法正在逐渐成为转移性NSCLC一线治疗的重要选择。