大约15%的白种人和近50%的亚洲晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者存在表皮生长因子受体(EGFR)突变，EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）可改善EGFR突变型晚期NSCLC患者的预后。目前已获批1代、2代及3代EGFR靶向药物对EGFR外显子20插入突变（EGFR20ins）疗效有限。几项临床前数据提示三代EGFR-TKI奥希替尼对EGFR20ins的NSCLC具有潜在疗效，然而，尚未在前瞻性临床试验中得到很好的评估。近日，lungcancer一项前瞻性、单臂、多中心、开放标签、非随机I/II期研究，以评估奥希替尼对EGFR20ins阳性NSCLC的疗效。

　　奥希替尼挑战最难突变20ins

　　疗效几何？

　　2018年8月至2020年1月共纳入14例EGFRex20ins的NSCLC患者，其中2例因不符合纳入标准而被排除。评估了80mg奥希替尼的有效性和安全性。

　　结果显示：在接受评估的12例患者中，7例(58.3%)病情稳定（SD），5例(41.7%)出现疾病进展(PD)。中位无进展生存期(PFS)为3.8个月，中位总生存期（OS）为15.8个月。有趣的是，探索性研究表明血浆奥希替尼浓度/体外IC50比值与PFS之间存在统计学上显着的正相关（R=0.9912，P=0.0001），提示奥希替尼对EGFR20ins阳性NSCLC显示出浓度依赖性疗效。常规剂量80毫克/天的奥希替尼在EGFR20ins突变的NSCLC患者中的临床活性有限。更高剂量的奥希替尼在EGFRex20ins阳性NSCLC亚组中的潜在疗效。

　　虽然80mg/d的奥希替尼再EGFR20ins中的疗效有限，但是近年来，20ins的治疗也取得显著的进展。

　　amivantamab

　　Amivantamab（JNJ-61186372）是靶向EGFR和cMet的双特异抗体，属于EGFR和MET双靶的单抗静脉输注型药物，与既往的EGFR口服TKI决然不同。该双抗采用1+1的非对称形式（IgG1），抗体的一个Fab结合cMet靶点，另外一个Fab结合EGFR靶点。带有两个单点突变的抗体先分别在两个细胞株中进行生产，并进行纯化。纯化后的两个单克隆抗体在体外按照一定比例混合，经过还原和氧化处理形成异源二聚体双特异抗体，且具有ADCC效应。

　　今年5月，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant(amivantamab-vmjw，JNJ-6732)上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重<80kg的患者接受1050mg剂量，体重≥80kg患者的剂量为1400mg。

　　中位随访9.7个月后，客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。而20ins使用目前上市的1-3代TKI来说，疗效非常有限，10%以下。目前，Amivantamab联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗EGFR20ins的NSCLC的III期研究PAPILLON（NCT04538664）正在进行，这是Amivantamab一线挑战EGFR20ins标准化疗的大型开放标签、随机对照的III期研究。

　　进一步分析显示，ctDNA或具有一定的疗效预测作用，Amivantamab对不同插入区域EGFR20ins均被证实有效。其中HelicalRegion（n=1）ORR高达100%；NearLoop(n=54)ORR为41%；FarLoop(n=8)ORR为25%。

　　amivantamab在安全性方面基本可控，≥3级治疗相关不良反应发生率为16%，最常见的不良反应：皮疹，与输液有关的反应，指甲或脚趾甲周围的皮肤感染，肌肉和关节疼痛，呼吸急促，恶心，疲劳，小腿或手或面部肿胀，溃疡。口腔，咳嗽，便秘，呕吐和某些血液检查的变化。

　　mobocertinib

　　2021年9月16日，武田宣布，美FDA已加速批准其口服酪氨酸激酶抑制剂Exkivity（mobocertinib，药物代号TAK-788）上市，用于治疗携带EGFR20ins突变、接受含铂化疗期间或之后出现病情进展的局部晚期或转移性NSCLC患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的第二款靶向疗法，也是首款口服疗法。

　　Mobocertinib（TAK-788）是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂，用于治疗EGFR20ins突变晚期NSCLC患者。2020WCLC大会公布了一项I/II期EXCLAIM研究的初步结果，以及在该研究中剂量递增部分和接受过铂类化疗预处理的EGFR20ins突变NSCLC患者的结果。

　　EXCLAIM研究纳入96名局部晚期/转移性EGFR20insNSCLC患者，所有患者每天一次口服Mobocertinib（160mg）。

　　研究的中位治疗时间为6.5个月，独立审查委员会（IRC）评估的ORR（cORR）为23%（22/96）、研究者评估的ORR为32%、中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。接受铂类药物预处理的（n=114）患者中，中位治疗时间为7个月，cORR为26%（30/114）、研究者评估的ORR为35%（40/114）、中位PFS为7.3个月。12个月PFS率为33%。TAK-788在先前接受过化疗的EGFR20ins突变NSCLC治患者中初步显示出临床有效性，且安全性可控。

　　2019年，FDA授予mobocertinib孤儿药资质，用于治疗HER2突变或EGFR突变（包括外显子20插入突变）的肺癌。2020年4月27日，mobocertinib获得了FDA的突破性治疗认证，一年之后，授予快速审评，预期2021年10月批准。

　　20ins是EGFR靶点的最后堡垒，而amivantamab和mobocertinib在治疗20ins上展现了很好的临床疗效和应用前景。早在2020年9月29日，国家药监局CDE官网更新，将二者纳入突破性疗法栏目。相信在不久的将来，amivantamab和mobocertinib能在中国上市，造福更多中国患者！

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