最近这一年，肝癌、胆管癌和消化道肿瘤领域又有非常多的好消息，尤其是免疫化疗组合疗法、双免疫治疗和新型靶向药。对于这些变化，让我们一起来看看曾任麻省总医院肝癌研究中心主任、哈佛大学医学院教授，现任职于嘉会国际肿瘤中心的朱秀轩教授是如何看待和评价的。

　　国际肝胆肿瘤领域新进展，从单独免疫

　　药物治疗到免疫联合治疗，好消息不断

　　朱秀轩教授：最近一年左右，在国际肝胆肿瘤领域有很多值得一提的新发现。肝癌方面，从单独使用PD-1/PD-L1这类免疫药物到免疫联合治疗，好消息不断。就在去年，我们又有了一个里程碑式的突破：代号为IMbrave150临床研究证明了，在肝癌一线治疗中，“免疫药物（PD-L1抑制剂阿替丽珠单抗）+抗血管生成抑制剂（贝伐单抗）”和传统药物索拉非尼对比发现，新疗法能够提高患者总生存期、无进展生存期和应答率。（小编注：朱教授是IMbrave150研究的全球牵头研究者之一。）

　　这个研究对于我们这个领域是一个非常大的推动，因为它首次证明了新的疗法可以全面战胜传统靶向药物，患者的总生存期从10个月左右提升至20个月，直接翻了一倍。中国的患者数据更亮眼，总存活期达到整2年，即24个月。此外，试验还证明，该方案对肝癌患者的生活质量改善也有一定作用。

　　在肝癌免疫治疗研究中，为什么中国亚组的效果会看起来更好？

　　朱秀轩教授：在肝癌临床研究中一直有个困扰我们的问题：不同的病因（比如乙肝病毒、丙肝病毒、过量饮酒导致的肝癌等）是否会对治疗的响应有影响。

　　一开始我们认为，只要病理上诊断为肝癌且同为晚期且使用同一个药，那么不同患者的治疗效果差异不会很大。但临床应用中，我们发现，同样使用索拉非尼，中国亚组的患者和欧美相比，疗效表现更差。

　　随后又发现，同样使用索拉非尼，乙肝病毒导致的肝癌患者的疗效不如丙肝导致的肝癌患者。然而到了免疫治疗阶段，情况好像反过来了——乙肝导致的肝癌对免疫检查点的疗效，要好于非病毒导致的肝癌。这一说法有待更多前瞻性的证据来证实。不过根据现有临床情况来看，确实有一部分中国患者更适合免疫治疗。

　　肝癌的一线治疗不断突破新方案：

　　免疫组合疗法为患者提供更多选择

　　朱秀轩教授：现在大概有两个方向。第一，是用PD-1/PD-L1这类免疫药物，和主要是抗血管生成抑制剂类的靶向药进行联合，此类联合方案有多个III期临床试验在进行。

　　第二，是“免疫+免疫”的组合疗法。近期刚公布了关于两个免疫检查点抑制剂的联合试验结果——试验取得了成功，患者的总生存期显著超过了对照组的索拉非尼。

　　在晚期肝癌一线治疗上，我认为一年之内还会获批一种甚至多种新方案，相信未来患者会有更多选择、更多治愈可能性。

　　那么，免疫组合疗法能否替代

　　索拉非尼成为肝癌晚期一线治疗？

　　朱秀轩教授：我个人认为，当患者同时具备以下多个条件（比如患者肝肾功能良好、功能评分良好、无阿替利珠单抗或贝伐单抗的使用禁忌症等）时，那么这些患者大部分都会选择联合用药。

　　但是如果患者因为一些原因不能接受免疫或者抗血管生成药物的治疗（比如有自身免疫疾病、有内出血的高风险），那么索拉非尼可能是相对更安全的选择。

　　胆管癌的靶向治疗：

　　出现不少亮点

　　朱秀轩教授：胆道肿瘤诊疗领域这一年其实也有不少亮点。首先，对于晚期不可切除的肿瘤，靶向药物变得更重要了。通过基因检测，我们能够进一步对胆道、特别是肝内胆管癌，进行详细的分子亚型的分型。如果发现有意义的驱动基因突变，包括FGFR融合基因突变、IDH基因突变、BRAF基因突变等，可以使用靶向药物来帮助患者获益。

　　过去这一年中，有针对FGFR融合突变的靶向药获批用于胆管癌的治疗，还第一次出现了针对IDH突变的靶向药获批。比如在代号为ClarIDHy研究中，IDH1突变的胆管癌患者，使用口服的IDH1靶向药ivosidenib后，无论是中位生存期还是无进展生存期，都比对照组显著延长。（小编注：朱教授是ClarIDHy研究的全球牵头研究者。）

　　除了靶向药，微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复蛋白缺失（d-MMR）亚型的胆管癌患者，对PD-1免疫药（帕博利珠单抗，俗称K药）响应大多不错。

　　这两类药物的出现，都让基因检测变得更有意义，这些都能够帮助患者考虑除了化疗以外，还有什么其他的治疗选择。当然，我们还有不少挑战，毕竟当前具有适用靶向药的特定基因突变的患者比例仍相对偏低。

　　胆管癌的免疫治疗：

　　出现重大突破

　　朱秀轩教授：和肝癌不同，PD-1/PD-L1类免疫药物在胆管癌中的作用，困扰了我们很久。

　　在肝癌相关研究中，约15%的患者能从免疫单药中获益；通过联合治疗，临床获益的比例可以提高到30%甚至更高。但是在胆管癌中，除了少数MSI-H或d-MMR亚型，很少有患者能够对PD-1这类药物的单药应答明显。

　　胆管癌的一线治疗方案，已经很久没有变化了。全球范围内的医生都是经验性地使用化疗药物，但实际上结果并不令人满意，患者的存活期通常只在一年左右。

　　然而，近期发现的免疫治疗在胆管癌一线治疗上的突破，着实令人振奋！有研究证明，在化疗的基础上，加上一种PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗），可以显著提高胆管癌患者的总生存期。具体数据，还有待更多文献报告。但毫无疑问，这是个颠覆性的进步，因为它第一次证明了胆管癌的一线治疗方案能够改善。

　　PD-1/PD-L1类免疫药物，

　　相互之间有差别吗？

　　朱秀轩教授：每一个PD-1或PD-L1药物，我认为它们都是不一样的，尽管我们没有头对头的研究。

　　首先，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂本身从机制上就不同，不能互换，现在胆管癌上成功的是PD-L1抑制剂；其次，即使同为PD-L1也是不一样的，不同药物的疗效和副作用会有一些差异。建议大家根据具体临床数据来选择合适的治疗方案。

　　国内首款获批的CTLA4抑制剂，

　　如何给中国患者带来获益点？

　　朱秀轩教授：这个免疫药叫伊匹木单抗，俗称Y药，它的靶点是CTLA4。（小编注：朱教授任职的嘉会国际肿瘤中心开了中国大陆第一批CTLA4抑制剂的处方）

　　早在2011年，Y药已经在美国获批上市。直到今年，该药才在国内上市，中间经历了整整10年。我希望未来这个时间差距能够越来越短。

　　说回Y药，其靶点CTLA4是人类发现的第一个免疫检查点，比PD-1还早。可以说，Y药是临床上获批的第一个新型免疫药物。

　　CTLA-4和PD-1是不同的免疫检查点，机制不一样，对于T细胞的调节也是在不同的位置。Y药不仅在一些肿瘤治疗中单药有效，而且是联合治疗中一个非常重要的药物，特别是跟PD-1抑制剂（纳武利尤单抗，俗称O药）的联合，证据十分充足。

　　Y药目前在中国仅获批了恶性胸膜间皮瘤的适应证，但在美国已经有6个适应证（黑色素瘤、晚期肾细胞瘤、经治MSI-H/d-MMR转移性结直肠癌、肝细胞瘤、转移性非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤），而且有很好的三期临床试验结果，提示了“Y+O”两药联合在多种肿瘤中的应用，所以我个人觉得在下一步的治疗空间上还有很大的潜能。包括在肝癌的二线治疗中，它跟PD-1的联合，也是非常好的药物。它的引进应该能给很多晚期肿瘤患者，在治疗上提供另一种选择。

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