仑伐替尼作为晚期肝癌一线治疗中重要的靶向治疗药物，自2018年在国内上市以来给广大肝癌患者的治疗带来了更多获益。随着联合治疗方案的获批，仑伐替尼也在寻找与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗的契机。在Ib期临床研究中就证实了仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌的有效性和安全性。那么，以仑伐替尼为基础的联合治疗在真实世界中的疗效又如何呢？

　　真实世界研究：

　　仑伐替尼联合治疗安全有效

　　这是一项回顾性研究，旨在评估在真实世界中，仑伐替尼+ICIs治疗接受过索拉非尼或更多系统治疗的晚期HCC患者的安全性和有效性。共对29例患者进行资格评估，所有患者均至少服用一种免疫治疗药物联合仑伐替尼。16例患者接受纳武利尤单抗,13例患者接受帕博利珠单抗。研究的主要终点是6个月和12个月时的总生存（OS）率，次要终点包括AEs、客观缓解率（ORR）、无进展生存期(PFS)。

　　中位随访时间为12.0个月(96%CI:7.5-17.0个月)。在数据截止时，6例(37.5%)患者仍在接受仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗，6例(46.2%)患者仍在接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗。在接受至少一剂ICIs的29名参与者中，有7人(25.9%)观察到客观应答。

　　在7名应答者中，整体应答最好的是1名完全缓解（CR）和6名部分缓解（PR）。此外，12名(44.5%)患者疾病稳定(SD)，疾病控制率(DCR)为70.4%。在数据截止时，7例缓解者中有6例仍在缓解，中位缓解持续时间(DOR)为7个月(95%CI:1.19-12.81个月)。

　　在这项研究中，中位至疾病进展时间（TTP）为7个月，6个月和1年总生存（OS）率分别62.6%和53.7%；6个月和1年无进展生存（PFS）率分别为43.5%和31.8%。

　　在亚组分析中，仑伐替尼+纳武利尤单抗组的ORR更高，CR1例(7.14%)，PR5例(35.7%)，SD4例(28.6%)。仑伐替尼+帕博利珠单抗组仅有1例PR(7.7%)和8例SD(61.5%)；两组的DCR分别为71.4%和69.2%。

　　仑伐替尼+纳武利尤单抗治疗的6个月和12个月PFS率分别为43.8%和30.0%；仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的患者为49.2%和49.2%。

　　仑伐替尼+纳武利尤单抗组6个月和12个月的OS分别为62.5%和52.1%；仑伐替尼+帕博利珠单抗组分别为51.3%和51.3%。

　　在安全性方面，在24名(82.8%)参与者中至少报告了1例不良事件：12例(41.4%)患者发生1-2级不良事件，6例(20.7%)患者发生3级不良事件，2例(6.9%)患者发生4级不良事件，4例(13.8%)患者发生5级不良事件。

　　临床研究：

　　仑伐替尼联合K药/O药各有获益

　　1、O药联合仑伐替尼一线治疗肝癌ORR为76.7%

　　Study117研究是一项开放的Ⅰb期研究，共入组30例患者，接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合O药240mg，静脉用药，每2周1次。

　　研究随机分组为两个部分，Part1入组了6例无其他合适治疗方案的患者，用于剂量限制性毒性评估，耐受性采用剂量限制性毒性（DLT）评估，结果显示6例患者均未观察到剂量限制性毒性。在确立了仑伐替尼联合O药的耐受性后，开始第2部分研究，入组了24例初治的不可切除HCC患者。

　　数据截止时，研究者评估的整体完全缓释率CR为10%，部分缓释率PR为66.7%，客观缓解率ORR为76.7%，疾病控制率DCR为96.7%；如果只研究第二部分Part2，研究者和独立评估委员会评估的完全缓释率CR分别为12.5%；ORR分别为79.2%，DCR为95.8%。

　　2、K药联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌：ORR为46%

　　KEYNOTE-524/Study116是一项Ib期多中心开放标签研究，研究仑伐替尼和帕博利珠单抗在uHCC患者中的应用。该研究包括两个阶段：剂量限制毒性(DLT)阶段和扩展阶段。患者每天接受仑伐替尼12mg(体重≥60kg)或8mg(体重＜60kg)，帕博利珠单抗200mg静脉注射，每3周一次。

　　研究结果显示，根据mRECIST评估的ORR为46%，CR为11%，DCR为88%，mPFS为9.3个月。尤其值得注意的是，mOS达到了22个月，6个月生存率为81%，1年生存率为67.5%。在安全性方面，67%的患者经历过≥3级治疗相关不良反应。最常见的是高血压(17%)。白细胞减少/中性粒细胞减少是唯一的4级治疗相关AE。

　　对于晚期患者的治疗决定主要取决于肿瘤的分期和潜在的肝功能障碍。与最佳的支持治疗或安慰剂相比，目前已评估了几款药物单一治疗晚期HCC的疗效和安全性。例如，仑伐替尼延长了OS，在一线治疗中提供了安全性和耐受性，肝储备功能更好。此外，纳武利尤单抗被发现在Child-PughB类肝功能障碍患者中是安全的；帕博利珠单抗也已经证明了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且在亚洲亚组作为晚期HCC的二线治疗时具有良好的耐受性。

　　上述这些研究表明，仑伐替尼与纳武利尤单抗或帕博利珠单抗联合使用，可以在晚期肝癌全身治疗提供一种有效的治疗选择。在安全性方面，仑伐替尼与纳武利尤单抗或帕博利珠单抗联合使用没有产生新的或额外的毒性。免疫治疗和靶向治疗的结合在这一领域吸引了大量的兴趣，增加了新的、有效的治疗选择将很快出现的希望，为HCC患者的管理带来新的策略。

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