近年来，小分子TKI成为晚期肝细胞癌患者的新治疗标准；与此同时，虽然PD-1/L1、CTLA-4免疫检查点抑制剂单药治疗对免疫耐受性较强的肝细胞癌而言疗效并不理想，但靶向或免疫的联合治疗已经成为当前及未来的主要策略，为肝癌的综合治疗提供了新的发展方向，为众多晚期肝癌患者带来了新机遇。多纳非尼作为首个在晚期HCC一线治疗领域单药OS优于索拉非尼治疗的小分子靶向药物，在靶免联合治疗上更要力争上游！此次，来自南方医科大学珠江医院的付顺军医生给大家分享了一例在该院治疗的不可切除晚期肝癌患者，在接受多纳非尼联合治疗后成功接受手术的案例！

　　患者基本情况

　　患者男性，38岁，患者2021年6月出现无明显诱因出现上腹隐痛，到当地医院就诊，既往有乙肝病史。行CT检查提示肝右叶占位性病变，考虑原发性肝癌。患者6月在当地做了一次传统TACE+口服索拉非尼，行cTACE治疗，术后腹胀，出现大量腹水和胸水，在当地处理两周未见明显好转。

　　抗肿瘤治疗经过

　　2021年7月入我院肝胆二科，实验室检查发现，甲胎蛋白：68149μg/L；PIVKA-II：150270.55mAU/mL；谷草转氨酶：97IU/L；直接胆红素：12.30μmol/L；乙肝标记物：HBsAg(+);HBsAb(-);HBeAg(+);HBeAb(-);HBcAb(-)。

　　入院行增强CT检查提示肝右叶占位性病变，肝右叶大片状低密度伴不均匀强化，内多发碘油沉积，拟肝癌碘油沉积灶；门静脉右支癌栓；腹腔积液；右侧胸腔中等量积液，邻近肺组织不张。诊断为原发性IIIa期肝癌并门静脉癌栓形成，BCLCC期，ChildPughB级。

　　入院后，经过两周调整，腹水基本消退，但是患者胆红素升高到30.1，且伴有门脉癌栓，所以将介入的方式改成HAIC，其次患者在接受索拉非尼治疗后腹泻较重，无法耐受。2021年7月14日，患者开始接受HAIC（FOLFOX方案）+多纳非尼（0.2gBID）联合治疗。

　　随着研究的不断进展，免疫+靶向+介入的三联方案逐渐崭露头角，其目前报道的治疗客观缓解率、疾病控制率和转化成功率更高。在希望患者能够早点转化成功可以手术的前提下，8月13日，在该方案的基础上添加卡瑞利珠单抗（200mgQ3W），并在9月8号继续接受该三联方案治疗。

　　在接受三联方案治疗后，患者的肿瘤指标持续下降，PIVKA-II由最初的150270mAU/mL降至192mAU/mL；AFP水平由最初的68149μg/L降至11305μg/L。

　　9月6日复查增强CT显示，动脉期肿瘤大小从181.38*120.20mm缩小至63.04*47.66mm；门脉期和静脉期肿瘤体积均缩小，疗效评估为部分缓解（PR）。

　　2021年10月15日复查，对比9月6日CT片，肝右叶肿块方及其碘油沉积同前，周围不均匀强化结节范围较前增大，肝右叶另数个类圆形轻度强化灶，考虑肝内转移灶可能；门静脉右支及主干充盈缺损影同前，考虑癌栓可能；肝周少量积液较前增多；余大致同前片。

　　实验室检查结果显示，甲胎蛋白继续下降，为3629.0μg/L，其他指标均正常，肝功能评级为Child-PughA级（5分）。

　　患者被诊断为IIIa期原发性肝癌并门静脉癌栓形成，无法进行手术切除，参照2019版《中国原发性肝癌诊疗规范（CNLC）》推荐治疗的方案有TACE、全身治疗和放疗。在三联方案治疗后，计算剩余肝脏体积占标准肝体积的55%，符合手术标准。

　　2021年10月19日，患者接受腹腔镜辅助前入路右半肝切除+胆囊切除+门静脉化疗泵植入术。术后病理结果显示，（右半肝）肝细胞癌，中分化，伴广泛坏死，癌组织侵犯被膜，自取肝切缘未见癌组织；MVI评级=M1；癌旁肝组织可见数个卫星结节；未见明确神经侵犯；癌旁肝组织呈结节性肝硬化改变，慢性肝炎、纤维化（G3S4）。患者术后复查恢复良好，AFP水平下降至340ug/L，并继续接受多纳非尼联合卡瑞利珠单抗辅助治疗。

　　病例讨论

　　针对这一成功实现转化治疗的晚期肝癌患者，我们邀请到了南方医科大学珠江医院的潘明新教授进行了详细的解读：

　　众所周知，手术切除是肝癌治疗中非常重要的根治性治疗手段，但是70-80%的肝癌患者确诊时为中晚期不可手术切除的患者，文中该患者为Ⅲa期肝癌伴门静脉癌栓，无法进行手术切除。根据2020版CSCO原发性诊疗指南，HAIC+系统治疗作为Ⅱ级专家推荐（2A类证据）用于Ⅲa期肝癌患者。HAIC作为国内新兴的一种局部治疗方案，采用持续给药方式，一方面明显增加了化疗药物的总剂量，延长了高浓度化疗药物的作用时间，可取得更好的缩瘤效果；另一方面由于不使用栓塞剂，杜绝了栓塞综合征及异位栓塞等不良事件的发生，也避免了由于肿瘤炎症渗出导致的周围组织粘连。

　　既往研究显示靶向单药治疗肝癌疗效有限，免疫联合靶向在晚期肝癌的一线治疗中取得突飞猛进的疗效，“阿替利珠单抗+贝伐珠单抗”和“信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物”的相继获批标志着肝癌联合治疗时代的到来。但研究并未在此止步，研究人员发现，局部联合全身系统性治疗能让患者生存得到更好的延长，同时其有效率也更高，而治疗有效的患者，后续或许还能实现转化治疗，进而争取到手术的机会，进一步提高其生存获益。

　　多纳非尼是一种新型口服多靶点多激酶抑制剂类小分子靶向药物，是将索拉非尼分子上的一个甲基取代为三氘代甲基而形成的全新的专利药物分子。多纳非尼拥有独特的氘代药物作用机制和确切可靠的临床试验数据，不仅可减少用药剂量，还可显著提高疗效、安全性和耐受性，改善生活质量，为晚期HCC患者带来了全新的治疗选择。在HCC一线治疗领域，多纳非尼是迄今唯一的单药头对头比较试验中，OS优效于索拉非尼的药物。

　　HCC合并门静脉癌栓（PVTT）在临床中颇为常见，发生率高达70%，而一旦出现门静脉癌栓意味着患者到达肝癌中晚期，其预后也十分受影响。如果PVTT不加以治疗，生存期仅有2.7~4个月，不可切除的门静脉癌栓患者生存期2~4个月。本例患者为IIIa期伴门静脉癌栓，在接受多纳非尼联合PD-1和HAIC后，实现转化治疗，并接受了根治性手术，术后恢复良好，并且继续接受多纳非尼联合PD-1辅助治疗，值得在未来对这一联合方案进行更进一步的临床前瞻性研究！

　　综上所述，对于中晚期不可手术的肝癌患者，综合考虑患者的疾病特点、身体状况和现有的研究数据，可以选择局部治疗与全身治疗联合的综合治疗模式，全身治疗选择靶向与免疫治疗联合，达到延长患者的生存期或降期手术的目的。

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