2021年12月28日FDA批准CYNK-001用于急性髓系白血病患者的潜在治疗。

　　急性髓系白血病(AML)是最常见的白血病类型之一，且难以治愈，5年生存率小于33%。据数据显示，2015年，AML影响了100万人，最终在全球造成14.7万人死亡。AML最常见于老年人，男性受到的影响要大于女性。

　　CYNK-001是一种非遗传修饰的深低温保存人胎盘造血干细胞来源的自然杀伤细胞疗法（NK疗法），自然杀伤细胞疗法是一种靶向治疗，通过引入特别适用于患者的自然杀伤细胞破坏肿瘤和癌细胞。今年3月，FDA授予NK细胞疗法CYNK-001快速通道称号，用于治疗胶质母细胞瘤的成年患者，4月授予其孤儿药认证。CYNK-001是一种非基因修饰的低温保存的同种异体胎盘造血干细胞衍生的NK细胞疗法，目前正在研究用于治疗急性髓细胞性白血病，多发性骨髓瘤，GBM和COVID-19在临床前研究中，CYNK-001在白血病，多发性骨髓瘤，GBM和SARS-CoV-2感染的细胞中具有体外细胞杀伤活性，有望增强人体的天然免疫反应。CYNK-001是一种冷冻保存的同种异体现成细胞疗法，富含从人胎盘CD34+细胞扩增的CD56+/CD3-NK细胞。NK细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞、病毒感染细胞、某些自身组织细胞如血细胞等，因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素，也参与第Ⅱ型超敏反应和移植物抗宿主反应。

　　2021年6月，一项评估CYNK-001的1期研究(NCT04310592)扩大范围，补充MRD阳性疾病患者正在进行的试验人群，纳入最高剂量水平转化为最小残留病(MRD)阴性的复发或难治性AML患者。

　　纳入条件按欧洲白血病学会AML应答标准建议所定义的有：患者必须患有原发性或继发性AML，而且处于第一或第二形态CR、形态CR伴血液学恢复不完全或形态无白血病状态。还有要MRD阳性，年龄在18岁至80岁之间，ECOG表现状态为2或更低，在输注CYNK-001之前能够至少3天停止免疫抑制治疗。

　　如果接受了治疗，可以既往中枢神经系统受累，并且在淋巴耗竭开始前至少2周脑脊液清澈。

　　患有任何妨碍其参加试验的重大疾病、实验室检测异常、双表型急性白血病、急性早幼粒细胞白血病、器官功能不全、自身免疫性疾病、不受控制的移植物抗宿主病(GVHD)或需要皮质类固醇的GVHD的患者都不纳入研究。

　　1期研究扩大范围源由：一名NPM-1阳性、FLT3阴性AML患者接受54亿CYNK-001细胞治疗后，未出现剂量限制性毒性(DLT)，并在评估后从MRD阳性疾病转变为MRD阴性疾病。患者还具有高危细胞遗传学。

　　7+3化疗初次诱导治疗失败后，患者接受了第二次诱导治疗，随后接受了高剂量阿糖胞苷巩固治疗。患者出现了完全的临床缓解(CR)；

　　然而，MRD是持续性的，并且在使用阿扎胞苷4个月后未清除；骨髓活检证实了MRD。

　　患者随后进入1期试验，先接受了淋巴耗竭治疗，然后第0、7和14天，接受环磷酰胺和氟达拉滨治疗，随后在门诊接受CYNK-001治疗，3种不同剂量水平18亿CYNK-001细胞治疗，总计54亿CYNK-001细胞。在第28天，患者不仅确认从MRD阳性转变为MRD阴性，而且外周血和骨髓中均存在CYNK-001细胞。

　　开放标签、多剂量、1期试验中，研究者正评估22例AML患者的CYNK-001最大耐受剂量(MTD)或最大计划剂量。

　　试验的主要终点是经历DLT、MTD的患者人数以及不良反应的频率和严重程度。次要结局指标包括从MRD阳性转变为阴性的患者人数、MRD应答的时间和持续时间、无进展生存期、进展时间、形态学完全缓解持续时间和总生存期。试验估计在2022年1月3日完成。

　　之后还打算继续将MRD适应症中的剂量增加至总计90亿CYNK-001细胞。

　　CYNK-001治疗胶质母细胞瘤的1期研究中（CYNK001GBM01;NCT04489420）正在进行。除此之外，CYNK-001在急性髓细胞性白血病（NCT04310592），多发性骨髓瘤（NCT04309084）和新冠病毒（NCTO4365101）的相关研究正在进行。

　　蓬勃发展的细胞免疫

　　目前肿瘤的免疫治疗分为四大类：免疫检查点抑制剂（PD-1/L1)，肿瘤疫苗（provenge，cimavax），过继性免疫细胞治疗以及非特异性免疫调节剂。其中，过继细胞疗法，也称为细胞免疫疗法，是免疫治疗的一种，经过数十年的发展，已经发展到更为复杂的CAR-T、TCR-T、NK等基因工程修饰的细胞疗法，各类疗法在不同类型的肿瘤以及免疫领域的疗效各有千秋。

　　ORR100％！

　　NK细胞疗法疗效惊艳！

　　在2021年AACR会议上，由全球知名的美国安德森癌症中心公布的一项脐血来源的自然杀伤（NK）细胞联合先天细胞接合剂（ICE?）AFM13（CD16A/CD30）治疗淋巴瘤的初步临床试验结果。

　　研究入组了4名复发/难治性CD30阳性淋巴瘤患者，均是经治患者，包括靶向治疗、PD-1，甚至还有接受过CAR-T后出现复发或进展的患者。

　　4例患者接受了AFM13联合cbNK细胞治疗，3名患者剂量为1×106AFM13-cbNK/kg，两个疗程，1名患者剂量为1×107AFM13-cbNK/kg，一个疗程。

　　结果显示，4例患者病灶均显著缩小，其中包含两名完全缓解和两名部分缓解，总体客观缓解率（ORR）为100％；且安全性良好，没有观察到细胞因子释放综合征等安全事件。

　　临床前研究显示，NK细胞免疫疗法在肿瘤治疗中具有很好的应用前景，但仍有部分患者因缺乏肿瘤特异性NK细胞应答而无法从免疫治疗中获益。因此，NK细胞疗法与其他疗法联合可使NK细胞重新活化，以获得满意的肿瘤治疗效果。

　　NK免疫细胞回输联合PD-1治疗

　　抗癌有效率大幅提升

　　今年3月在肿瘤领域顶尖学术杂志JCI发表了一项II期临床试验结果，109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗，54名患者单独的K药治疗。

　　结果显示：那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；那些只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月；那些只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。为细胞免疫+PD1/PDL1免疫提供了良好的初期结果，促使后续研究的大范围开展。

　　CAR-NK

　　——细胞免疫的下一波浪潮

　　通过基因工程的技术（CAR）把能特异性识别肿瘤抗原的受体表达在NK细胞表面，这些CARNK细胞回输给患者。与CAR-T疗法相比，其最大的优势在于不会引起移植物抗宿主病(GVHD)，这是一种在CAR-T疗法中常见的由供体T细胞攻击受体中的健康细胞引起的破坏性疾病。由于NK细胞不会引起GVHD，因此可以将它们从供体提供给接受者，而无需进行匹配。

　　CAR-NK细胞疗法治疗复发或难治性B细胞血液肿瘤患者的首次人类临床试验（NCT03056339）中。在这项剂量递增的I/II期临床研究中，评估经过修饰以表达抗CD19，IL-15和诱导型胱天蛋白酶9（anti-CD19CAR.IL15.iCas9）的脐带血（CB）-NK细胞的安全性和有效性。11例CD19阳性癌症患者，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL），在淋巴结清扫、化疗后单次注入CARNK细胞进行了治疗。ORR为73％（11例患者中的8例），其中64％（11例患者中的7例）完全缓解。

　　2019年6月，FDA批准PD-L1t-haNK新药临床试验申请（IND），这是NK细胞免疫疗法在局部晚期或转移性实体瘤中的首次人体临床试验。

　　目前，CAR-NK治疗血液肿瘤和实体瘤的多项临床研究正在开展，靶向CD19、CD22的CARNK细胞治疗B细胞淋巴瘤的I/II期试验就有7个，一项已完成（NCT00995137），另一项已暂停进行中期审查（NCT01974479）,四项尚未招募患者（NCT03692767，NCT03690310，NCT03824964和NCT04639739）。还有一项研究使用电穿孔将质粒引入扩增的NK细胞中，正在招募患者（NCT04245722）。

　　在实体肿瘤中，也有多项研究，I期剂量递增研究（NCT03415100）正在招募转移性实体瘤患者，以研究通过mRNA电穿孔转染的自体或同种异体NKG2D配体靶向的CAR-NK细胞的安全性。其他试验正在探索针对不同肿瘤抗原的CARNK细胞疗法的安全性和疗效，例如靶向多种实体癌的Muc1（NCT02839954），靶向去势抵抗性前列腺癌的PSMA（NCT03692663），靶向上皮性卵巢癌的间皮素（NCT03692637）和靶向实体瘤的ROBO1（NCT03940820和NCT03941457）。

　　虽然NK细胞疗法目前还在探索阶段，根据目前已有的循证医学证据，NK细胞在肿瘤治疗上极富前景，但也要客观看待，进行科学、规范的治疗。

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