2021年12月21日，PD-L1抑制剂舒格利单抗（商品名：择捷美?）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗；联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

　　在免疫治疗药物层出不穷的时代，舒格利单抗的获批会为晚期NSCLC一线治疗带来哪些变化？

　　改变IV期NSCLC一线治疗格局，带来全新选「择」

　　非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌患者的85%，其中约66%的患者为III/IV期NSCLC[1]。晚期NSCLC侵袭性强，预后差，特别是IV期驱动基因阴性的鳞状和非鳞状NSCLC，既往一线经典治疗方案分别为含铂双药化疗和含铂双药化疗联合抗血管生成治疗，但获益有限，客观缓解率（ORR）30%～50%，中位无进展生存期（PFS）6～8个月，中位总生存期（OS）1年左右[2-3]，亟需新型有效治疗方案。

　　随着免疫治疗在临床应用的突破，PD-1/PD-L1抑制剂显著改善了晚期NSCLC患者的预后，成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线标准治疗方案。免疫单药治疗仅在PD-L1高表达患者中具有显著获益；免疫联合化疗可为各种PD-L1表达水平患者带来获益，还可避免超进展风险，是目前最常用的一线治疗模式，另外对于PD-L1高表达的有临床症状、肿瘤负荷大、快速进展的患者可能更适用于一线免疫联合化疗，及时缩小病灶、降低肿瘤负荷，增加其生存获益。

　　晚期肺癌一线治疗的目标是最大限度地提高患者的长期生存获益、延缓疾病进展。据GEMSTONE-302研究最新数据显示[4]：

　　●与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗显著延长了患者的PFS（9.0月vs4.9月，HR0.48，P＜0.0001），患者疾病进展或死亡风险降低52%，并显示出总生存期明显获益的趋势。

　　●在不同肿瘤组织亚型和PD-L1表达水平的患者中均有明显的获益。

　　●ORR达到60%以上，中位疗效持续时间（DoR）明显延长，是安慰剂组的2倍多，证实了免疫治疗的强大实力。

　　●值得一提的是，舒格利单抗联合化疗对肺鳞癌的诊疗优势更为明显，两组的中位PFS分别是8.3个月vs4.8个月（HR0.34），显著降低疾病进展与死亡风险达66%（表1）。

　　同时，该药物的免疫原性及相关毒性风险更低，能够更好地满足转移性NSCLC治疗的需求，有望重塑肺癌治疗格局。

　　GEMSTONE-302研究设计独特，为免疫治疗临床研究创立典范

　　舒格利单抗此次获批依据的GEMSTONE-302研究是一项多中心、随机、双盲的III期临床研究（图1），旨在评估舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，在未经一线治疗的、IV期NSCLC患者中的有效性和安全性。

　　唯IV期

　　GEMSTONE-302研究纳入的均为无已知驱动基因突变的IV期NSCLC患者，且具有脑转移或肝转移患者的比例分别为14%和11.8%，入组人群基线特征更差，预后相对更差，但疗效数据仍获益显著。

　　全覆盖

　　研究同时纳入鳞状和非鳞状患者，是国内首个同时覆盖鳞状和非鳞状NSCLC初治患者的III期免疫联合化疗临床研究。用一个研究完成了原本需要两个研究来完成的任务，以更少的患者资源、更低的成本和更短的时间实现了更多的阳性结果（图2）。此外还设置了多个亚组分析，探讨在不同PD-L1表达水平患者中的获益。

　　好的研究设计对研究能否顺利进行、取得有意义的成果至关重要。既往免疫+化疗取得阳性结果的研究主要是PD-1单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，甚至有PD-L1单抗联合化疗的研究未获得一致结果的先例在前，但最终GEMSTONE-302研究采用PD-L1单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗取得成功，为PD-L1单抗诊疗领域的探索带来利好消息。同时，研究精准界定患者分期，全面覆盖病理类型，GEMSTONE-302研究「有勇有谋」，迎难而上，树立了免疫治疗领域研究设计的新典范。

　　独特的双重抗肿瘤作用机制，为免疫治疗药物研发开拓思路

　　舒格利单抗出色的疗效和安全性，与其优化的抗体结构和独特的作用机制密切相关。

　　由于PD-1抑制剂直接作用于T淋巴细胞，其Fc段诱导抗体依赖细胞介导吞噬作用（ADCP）可导致T细胞耗竭，因而PD-1抑制剂Fc段的Fcγ受体（FcγR）结合功能一般都进行了改造。但PD-L1抑制剂舒格利单抗是直接作用于肿瘤细胞，可巧妙设计保留Fc段的FcγR结合功能，具有独特的双重抗肿瘤作用机制（图3）。

　　●不仅可以阻断肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，解除PD-1/PD-L1信号通路对T细胞的抑制作用，激活特异性免疫，介导T细胞杀伤肿瘤；

　　●同时还可激活固有免疫，通过ADCP作用介导巨噬细胞进一步直接杀伤肿瘤，增强抗原呈递，刺激免疫系统达到长期疗效。

　　此外，与其他PD-L1抗体不同的是，舒格利单抗未采用IgG1亚型，而是独创性地采用了先进平台生成的全长全人源化IgG4抗体，结构最接近于人体天然的IgG4抗体，免疫原性更低，诱导抗药物抗体（ADA）的几率较低，因此其导致发热、输液反应等不良反应的可能较小，并避免了因ADA影响药物疗效。

　　●≧3级AE与单纯化疗组相当，绝对值仅高2.5%

　　●≧3级免疫相关AE仅4.1%，≧3级免疫相关肺炎发生率仅0.6%

　　「择」取众长，舒格利单抗开拓晚期NSCLC治疗全新局面

　　舒格利单抗联合化疗可以进一步延长IV期初治非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS），相较单纯化疗，能够为患者带来更为持久的临床获益。同时，该药物的免疫原性及相关毒性风险更低。更值得注意的是，舒格利单抗的独特双重作用机制，可以调动人体内的T细胞和巨噬细胞「两支部队」歼灭肿瘤细胞。由此，舒格利单抗联合化疗可为晚期NSCLC全人群患者一线治疗提供新的治疗选择。