您好,欢迎来到中国癌症药物网! 收藏本站 在线留言 网站地图 联系我们

癌症药物网

专一的癌症药物网

全国免费咨询热线:

400-700-0899

当前位置:首页 » 癌症药物资讯 » Nature:首个抗体寡核苷酸偶联物进入临床

Nature:首个抗体寡核苷酸偶联物进入临床

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2022-01-04 10:44:00

  文章来源:医药魔方Pro

  作者:黎元


  去年11月,Avidity Biosciences的抗体寡核苷酸偶联物(AOC)AOC 1001已经进入I期临床试验,AOC 1001也是首个进入临床的AOC药物。


  AOC 1001是一种治疗罕见肌肉疾病的疗法,利用抗体的靶向性将siRNA递送到肌肉细胞中。如果获得成功,这种药物形式将扩大寡核苷酸药物的靶向范围。


  AOC的开发建立在抗体药物偶联物(ADC)的成功基础上,ADC是将小分子携带到特定细胞的抗体偶联物。迄今为止,已有11款ADC经FDA批准上市,适应证皆为癌症。ADC的成功奥秘在于药物结构的设计,从ADC的成功出发,有多种偶联药物利用这种方式提高靶向性或者扩大适应证范围,这也促成了AOC的诞生与发展。


  目前全球开发AOC药物的企业有Avidity、Tallac Therapeutics、Dyne Therapeutics、Denali Therapeutics和Gennao Bio。这些公司开发的AOC项目面向的适应证涵盖肌肉疾病、中枢神经系统疾病和癌症。第一个进入临床的是Avidity的AOC药物,其他公司的AOC项目将在2022年陆续进入临床。


  在研抗体寡核苷酸偶联物


  AOC的诞生


  几十年来,研究人员开发了多种寡核苷酸递送方法,力求将药物有效地递送到各类靶细胞中。这其中有配体偶联、细胞穿透肽、纳米颗粒、外泌体等等。


  最早将抗体应用到寡核苷酸递送的是哈佛大学的Judy Lieberman教授。Lieberman教授是一名免疫学家,为了将寡核苷酸作用于免疫细胞和癌细胞亚群,她的团队将多种siRNA载荷连接到能结合HIV-1包膜蛋白的抗原结合片段(Fab)上。linker使用的是鱼精蛋白,这是一种能结合和包装DNA的蛋白。


  Lieberman教授团队的研究成果发表在2005年的Nature Biotechnology上,这些新型偶联物成功抑制了HIV感染T细胞中的基因表达。相似的方法也可以沉默癌细胞中的c-myc、MDM2和VEGF。


  但是AOC的临床转化却不是一帆风顺的。Lieberman教授很早就将这项技术授权给了Alnylam Pharmaceuticals,直到2019 年,她一直担任着Alnylam的科学顾问。MedImmune(已并入阿斯利康)也就Lieberman教授的药物设计方法进行了探索,但第一代AOC在纯化、稳定和制造方面面临着诸多的困难。


  Lieberman教授后续将她的研究重点转向了RNA aptamer。这类寡核苷酸有着结合抗体后的一些特性,但没有抗体融合构建体的潜在免疫原性和制造风险。在今年PNAS的一篇研究论文中,Lieberman教授开发的aptamer-siRNA嵌合体可以敲低癌细胞中的CD47和PARP1。她已经开始与一些风投机构商讨药物转化的相关事宜。


  Avidity的再选择


  再来看Avidity,AOC药物的开发并不是Avidity最初的选择。2013年,Avidity创立之初的开发重点是使用纳米颗粒进行寡核苷酸的递送。为了实现siRNA-纳米颗粒的组织特异性递送,Avidity转向研究寡核苷酸与抗体的偶联。


  此次率先进入临床的AOC 1001由3部分组成:靶向转铁蛋白受体1(TfR1)的全长单抗、linker、靶向DMPK mRNA的siRNA。


  转铁蛋白受体1在细胞表面广泛表达,可将铁转运到细胞中。肌肉细胞需要大量的铁,这使得转铁蛋白受体1对于递送药物到肌肉细胞特别有用。为了减少药物的免疫原性和避免不必要的毒性,Avidity删除了抗体的效应子功能。


  AOC 1001的linker是不可断裂的,能最大程度地确保药物分子被递送细胞中。与转铁蛋白受体1结合后,AOC分子被内化为内吞溶酶体。抗体很快就会被蛋白酶和水解酶破坏,但siRNA分子不会受损。


  治疗分子上,Avidity选择了siRNA,在治疗外显子跳跃的药物分子中,公司将使用磷酰二胺吗啉代低聚物(PMO)作为治疗载荷,PMO也是一种ASO。


  Avidity将在2022年启动其它候选药物的临床试验,适应证包括杜氏肌营养不良症和面肩肱型肌营养不良症。


  别样的AOC设计


  Dyne与Avidity专注的疾病领域相同,但Dyne的AOC药物设计与Avidity不同。


  Dyne的主要候选药物也靶向转铁蛋白受体1,但发挥靶向作用的是抗原结合片段而非全长抗体。Dyne认为全长抗体会诱导转铁蛋白受体1的降解,这会降低药物作用和铁吸收过程中的受体可用性。较小的抗原结合片段意味着每剂量药物的蛋白质负荷较低,在耐受性上可能更有利,而且半衰期较短也能降低长期药物暴露的风险。


  Dyne与Avidity药物设计另一个不同点是Dyne的AOC使用了可断裂的linker。在治疗载荷上,Dyne计划使用siRNA、ASO和PMO。


  根据Dyne最近报道的消息,在疾病小鼠模型中,单次高剂量注射Dyne的主要候选药物DYNE-251可恢复隔膜和心脏中的肌营养不良蛋白的比例分别为90%和近80%,而单一的外显子跳跃PMO很难到达这两种组织。


  向着脑部前进


  Denali将转铁蛋白受体1视为通往大脑的门户。排列在血脑屏障中的细胞表达着转铁蛋白受体1,因此,转铁蛋白受体1是寡核苷酸、蛋白质和抗体药物进入中枢神经系统的绝佳途径。


  Denali初次尝试靶向转铁蛋白受体1使用的是DNL310,这款药物目前处于临床I/II期。DNL310由靶向转铁蛋白受体1的Fc抗体域与酶替代疗法融合,用于治疗亨特综合征。类似的递送策略可用于寡核苷酸。


  Denali在2020年的研发日报告说,寡核苷酸转运载体(OTV)候选药物的全身递送使小鼠皮层和脊髓中概念验证靶点的表达减少了50%。Denali正与Secarna合作推进递送ASO的OTV。适应证可能包括阿尔茨海默症、帕金森病和亨廷顿病。


  值得注意的是,Denali的药物依赖于工程化的Fc域来靶向转铁蛋白受体1,而不是抗原结合臂。因此候选药物对受体的亲和力低,与转铁蛋白受体1的相互作用足够强,在穿越血脑屏障后会被释放到大脑中,并在脑组织中广泛分布。


  目前,Denali开发的抗体载体的抗原结合臂是非靶向性的,Denali考虑在后续的药物中增加对特定细胞类型的靶向。


  激活先天免疫


  Tallac的药物开发重点是启动先天免疫来识别和摧毁癌细胞。因此,Tallac选择的治疗有效载荷是含有CpG基序的合成寡核苷酸,能模拟激活先天免疫靶点TLR9的细菌指纹(bacterial fingerprints)。但迄今为止,在应用这种激活方法的临床试验中,疗效最佳迹象来自于直接注射到肿瘤中的候选药物,这就将药物的效用限制在可注射的癌症患者身上。


  Tallac的TAC-001通过CD22受体将寡核苷酸靶向B细胞,使记忆B细胞变得更加活跃,从而改善B细胞向T细胞的抗原呈递以及促炎和抗肿瘤细胞因子的产生,达到增强抗肿瘤免疫力的作用。


  Tallac计划在2022年将TAC-001推进临床,ALTA-002紧随其后。未来的项目可能会包含具有不同靶点的抗体、不同的Fc参与水平、linker和CpG有效载荷。


  最后一家是Gennao Bio,由耶鲁大学的Peter Glazer教授基于他对狼疮自身抗体3E10的研究所创立。Gennao Bio正在探索无linker的AOC。因为3E10可以直接与寡核苷酸结合并通过ENT2受体穿过细胞膜。Gennao Bio的临床前研究结果显示,候选药物能将寡核苷酸有效载荷3p-hpRNA递送到细胞中,并触发了先天免疫靶点RIG-I。


  参考资料:

  Antibody–oligonucleotide conjugates enter the clinic(来源:Nature Reviews Drug Discovery)

  文章摘自网络,侵删


此文关键字:Nature:首个抗体寡核苷酸偶联物进入临床