Y-box结合蛋白1(yb-1)是一种已知的癌基因，在多种肿瘤中高度表达，包括基底细胞样乳腺癌(Blbc)。除了作为转录因子的作用外，YB-1还被新定义为涉及RNA 5-甲基胞嘧啶的表观遗传调节因子。然而，它的特定靶点和促癌功能还没有明确的定义。在此，基于临床数据库，作者发现Kruppel-like factor5(KLF5)与YB-1在乳腺癌患者中的表达呈正相关，而与Dachshund Homolog 1(DACH1)的表达呈负相关。

　　最近，通过捕获Hi-C阵列对全基因组相互作用的分析，KLF5被确定为乳腺癌高危区域的候选靶基因。以前报道过KLF5是BLBC发生的主要驱动因素之一，然而，KLF5在BLBC中特异性富集的机制仍不清楚。在本研究中，作者确定YB-1是BLBC中特异性的KLF5的主要正性调节因子。

　　此外，作者还发现DACH1抑制YB-1介导的KLF5转录，并抑制BLBC细胞的存活。鉴于DACH1启动子在乳腺癌患者中高度甲基化，用地西他滨等药物重新激活BLBC中DACH1的表达可能是有希望的。最近的研究报道其RNA结合亲和力是由NSUN2介导的CACC/CAUC基序上的M5C修饰决定的，然而，RNA-M5C在肿瘤(包括BLBC)中的生物学作用很少有报道。

　　在此，作者报道了YB-1通过NSUN2介导的BLBC细胞中KLF5 mRNA的M5C修饰而与KLF5 mRNA结合并稳定的机制，该机制可能依赖于NSUN2介导的KLF5 mRNA的M5C修饰。KLF5mRNA的M5C修饰是如何在生理和病理条件下调节的，还需要进一步研究。

　　有趣的是，YB-1还与KLF5形成转录复合物，调节几个靶基因的转录。值得注意的是，TomTom对YB-1/KLF5芯片位点的分析表明，KLF5/4保守的富含CG基序高度富集，表明它们的功能可能依赖于KLF5的预结合。据推测，YB-1可能以依赖于NY-1的方式工作。

　　作者提出了一种YB-1/KLF5协同工作模型，在该模型中，靶基因的转录是通过KLF5特异性结合并与YB-1形成转录复合物来启动的，随后YB-1移位到新生的mRNAs上。虽然还需要更多的证据来支持这一有希望的模型，但作者的研究提供了一个的例子，其机制可能对YB-1阳性的癌症是普遍存在的。在这项研究中，作者在BLBC细胞中定义了6000多个YB-1/ KLF5共结合区域，涉及数百个基因。

　　作者将重点放在KRT16和Ly6D上，因为它们在乳腺癌中的功能之前还没有被研究过。Krt16是角蛋白家族的一种I型细胞骨架蛋白，在上皮细胞和内皮细胞中均有表达。角蛋白的过度表达在肿瘤发生中起重要作用，但对KRT16的研究较少。KRT16在肺腺癌中高表达，通过EMT促进淋巴结转移，在BLBC细胞系、循环肿瘤细胞和化疗耐药的BLBC中高表达。

　　综上所述，作者证明KLF5是YB1在BLBC细胞转录和转录后水平上的一个新靶点。此外，YB-1和KLF5作为共转录因子调节一系列癌基因，包括KRT16和Ly6D，促进BLBC细胞增殖。药物抑制RSK2后，YB-1-KLF5网络的表达显著降低。因此，作者的研究结果表明RSK2-YB-1KLF5-KRT16/Ly6D是调控BLBC细胞生长的一个新的致癌轴，为YB-1-KLF5阳性BLBC的诊断和治疗提供了新的候选基因。(生物谷 Bioon.com)

　　参考文献

　　Dewei Jiang et al. YB-1 is a positive regulator of KLF5 transcription factor in basal-like breast cancer. Cell Death Differ. 2022 Jan 13. doi: 10.1038/s41418-021-00920-x.

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