Nature子刊:田志刚院士揭示m6A甲基化促进NK细胞的抗肿瘤能力
作为先天免疫系统的核心组成部分,自然杀伤细胞(NK Cells)在肿瘤监测中非常重要。与适应性淋巴细胞不同,NK细胞的激活是由种系编码的刺激性和抑制受体信号的整合决定的,激活后,NK细胞通过释放含有穿孔素和颗粒酶的裂解颗粒靶向并杀死恶性细胞,并分泌具有强效抗肿瘤活性的细胞因子。同时,NK细胞还可以通过死亡配体介导细胞毒性,诱导靶细胞凋亡。
m6A甲基化修饰,是mRNA内部最常见的表观遗传修饰,由甲基化转移酶(Writers)、去甲基化酶(Erasers)和甲基化阅读蛋白(Readers)等共同参与完成。m6A甲基化修饰调节mRNA的剪接、翻译和稳定性,从而影响细胞的分化、增殖和凋亡。
近年来,m6A甲基化修饰在免疫系统中的作用受到越来越多的重视和研究,但他对NK细胞的影响和调控却尚不清楚。
近期,中国科学技术大学田志刚院士团队在 Nature Communications 期刊发表了题为:METTL3-mediated m6A RNA methylation promotes the anti-tumour immunity of natural killer cells 的研究论文。
该研究揭示了METTL3介导的m6A甲基化在NK细胞稳态和抗肿瘤免疫中的关键作用。肿瘤微环境(TME)通过TGF-β降低METTL3表达,从而导致NK细胞的m6A水平下降,导致SHP-2活性降低,进而导致NK细胞对IL-15反应降低,从而导致NK细胞增殖和分化受限、效应功能受损。
这些发现表明METTL3介导的m6A甲基化保护了NK细胞稳态和肿瘤免疫监视功能,为不同癌症类型的基于NK细胞或METTL3相关的治疗策略提供了新的见解。
在这项研究中,研究团队发现,m6A甲基化酶METTL3的表达与NK细胞的m6A水平及其效应功能呈正相关。
研究团队进一步在小鼠模型中发现,那些NK细胞中缺乏METTL3的小鼠会加速肿瘤进展,同时伴有NK细胞数量减少和效应功能受损。
进一步分析表明,METTL3介导的m6A甲基化保护IL-15R下游信号通路,从而调控肿瘤微环境(TME)中NK细胞对细胞因子IL-15的反应。而IL-15能够调控NK细胞的存活和增殖。
总的来说,肿瘤微环境(TME)通过TGF-β来下调NK细胞中METTL3的表达,从而导致NK细胞的m6A水平下降,导致SHP-2活性降低,进而导致NK细胞对IL-15反应降低,从而导致NK细胞增殖和分化受限、效应功能受损。
这些发现表明METTL3介导的m6A甲基化保护了NK细胞稳态和肿瘤免疫监视功能,也为不同癌症类型的基于NK细胞或METTL3相关的治疗策略提供了新的见解。(生物谷Bioon.com)
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