PD-(L)1免疫检查点抑制剂并非万能！

　　治疗无效患者并不鲜见

　　不完全统计，截至2020年，全球探索PD-(L)1抑制剂抗肿瘤效果的临床试验有超过800多个[1]。

　　国内外至少8个PD-(L)1单抗陆续获批，成为肿瘤免疫治疗的集大成者。可以说彻底改变了包括肺癌、肝癌、黑色素瘤在内多种实体瘤的治疗境况。“开启了一个肿瘤治疗时代”来形容PD-(L)1抗体也不为过。

　　随着PD-(L)1在肿瘤临床试验中一路开疆拓土，喜报频发，各类相关药物的适应症也不断增加，为晚期癌症实现治愈带来可能。

　　但是，随着PD-(L)1抑制剂应用范围不断扩大，它的局限性也日益凸显。根据不完全统计，实际应用中，大概只有20%～40%的患者有效，为数不少的患者存在效果不显著、原发或获得性耐药等问题，无法通过这种价格高昂的治疗方式获得“重生”。

　　小觅蜂有一位不幸罹患癌症的高中同学，找上门来的是一种具有遗传背景的肾癌。一开始，他通过PD-1免疫治疗+多靶点靶向治疗的方式将身上好几个转移灶给“打”掉了。可是最终，还是没能逃脱肿瘤“扩散”的命运，于去年的这个时候离开了人世。

　　面对免疫治疗可能“失效”的残酷现状，患者往往只能一路跌入放弃治疗的“深渊”中，可是前期免疫治疗的费用却像大山一样重压向整个家庭。

　　近几年，随着MYSTIC、IMvigor211等几项临床试验失败告终，人们不得不认清——PD-(L)1抑制剂并非“万能”。

　　可是，免疫检查点是一个庞大的免疫调控体系，并非只有PD-(L)1这样一个调控因子。探索新的肿瘤免疫检查点，就成为一把重新解锁免疫抗癌功效的“金钥匙”。

　　新的免疫检查点抑制剂进入三期临床

　　有望重启治疗功效

　　自2020年以来，TIGIT负向调控通路渐渐成为一个“亮眼”的肿瘤免疫检查点[2]。

　　TIGIT在大多数肿瘤相关的T细胞和NK细胞表面表达，和PD-1类似，TIGIT作为“免疫检查点”，同样具有肿瘤免疫抑制作用。

　　TIGIT在肿瘤免疫抑制中的作用和PD-1/CTLA-4类似，主要在T细胞和NK细胞表面表达

　　那么，同时阻断TIGIT和PD-L1，就有可能实现T细胞的再活化，同时增强自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性。

　　图片阻断TIGIT和PD-L1，协同促进T细胞的再活化，同时增强自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性

　　多项临床前试验结果表明，抗-TIGIT抗体和抗-PD-1/PD-L1抗体一样，能“手拉着手”一起发挥抗肿瘤作用[3]。

　　2021年初的时候，研究出阿替利珠单抗（又称“T药”）的机构发布消息称，TIGIT免疫检查点抑制剂——tiragolumab获得FDA授予的突破性药物资格（BTD）[4]。

　　这款新药可用于转移性非小细胞肺癌患者，特别是PD-L1高表达的患者。前提当然就是需要EGFR或ALK致病基因表达阴性。

　　当时，该药的Ⅱ期临床试验已然完成，从ASCO2020年会公布的数据看[5]，即便作为PD-L1抗体T药的“配角”，TIGIT抗体还是“功不可没”的发挥了作用。在T药基础上，TIGIT抗体让中晚期非小细胞肺癌总缓解率再次上升了16个百分点，肺癌进展/死亡风险降低了42%！

　　ASCO2020年会公布的数据，两种免疫检查点抑制剂“互相帮助”，让患者缓解率、生存期明显提升！

　　目前，TIGIT已成为继CTLA-4、PD-1/PD-L1之后备受关注的免疫检查点，目前全球有不少于10款TIGIT抗体进入临床试验阶段，tiragolumab是最有希望第一个获批的药物。

　　这意味着，TIGIT抗体离最终上市只剩最后一步。

　　TIGIT抑制剂不再甘当“配角”

　　“超越”PD-(L)1抑制剂趋势明显

　　最近，根据药物研发机构的披露，一款双特异性TIGIT抗体——AGEN1777崭露头角[6]。难治性结肠癌的临床前研究中，PD-1抑制剂明显失效的情况下，AGEN1777依然能获得13/15的“完全缓解”率！

　　常规抗PD-1治疗效果很差（有效率2/15），双特异性TIGIT抗体单药则效果斐然（有效率13/15）

　　单独使用抗PD-1体无效的肿瘤，这种“双特异性”TIGIT抗体即将显示出不可多得的治疗潜力。有意思的是，药物研发机构尚未披露这种抗体的另一个靶点具体是什么。

　　有业内人士指出：“继PD-(L)1抗体药之后，TIGIT单抗将有机会成为首个通过Ⅲ期临床验证的新一代免疫疗法”。

　　目前，TIGIT检查点抑制剂已在国内外开启了多个大规模临床研究。不过，各类TIGIT抗体主要还是以PD-(L)1“增效剂”的身份加入抗肿瘤队伍。

　　除TIGIT外，尚有更多LAG-3、TIM-3、OX40等多个免疫检查点正在临床前后的研发过程中。有理由相信，随着对一众免疫检查点抑制剂研究越来越深入，未来，免疫治疗会像驱动基因靶向治疗一样“前赴后继”，不断给患者带来重生的希望！

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