双罕见ALK融合患者PFS超过19个月!脑转移灶几乎消失,究竟有怎样的奥秘?
ALK融合约占NSCLC的3%-5%。目前已经上市的ALK-TKI包括1代的克唑替尼(Crizotinib);2代的塞瑞替尼(Ceritinib)、阿来替尼(Alectinib)、布加替尼(Brigatinib);以及3代的劳拉替尼(Lorlatinib)。因为可用靶向药众多,生存预后佳,故有着“钻石突变”之称。
那么针对罕见ALK融合位点的患者来讲,使用ALK-TKI能否依然获得长期的带瘤生存呢?在这里,我们报道了一位42岁的女性肺腺癌患者,同时拥有两种罕见的ALK融合位点,一线使用阿来替尼无进展生存期(PFS)超过19个月;治疗期间肺右下叶实现了部分缓解(PR),脑部病灶几乎消失,未发生明显不良事件!具体治疗经过,让我们一起来看看吧~
案例分享
一名42岁中国妇女因刺激性咳嗽和呼吸急促,持续约2个月,被山东省肿瘤医院和研究所收治。
患者既往身体健康,无吸烟史或家族癌症史。
2020年3月10日,对比增强计算机断层扫描(CT)扫描显示患者右下叶有一个6.7厘米×5.4厘米的肿块,大脑中有多个大小不一的肿块。放射性核素骨扫描未发现骨转移(图未显示)。通过CT引导的肺活检获得活检标本。细胞形态与肺腺癌一致(图1A),肿瘤细胞甲状腺转录因子-1(TTF-1)和细胞角蛋白(CK)7阳性,CK5阴性(图1B)。经综合评估,患者被诊断为转移性肺腺癌(cT4N2M1c,IVB期)。
图1活检标本的组织学结果。(A)肿瘤组织的苏木精和伊红(HE)染色(100×,400×)显示肺腺癌;(B)肿瘤组织免疫组化(IHC)分析显示甲状腺转录因子-1(TTF-1)(100×)和细胞角蛋白(CK)7(100×)呈阳性,CK5(100×)呈阴性。
为了明确肿瘤的基因改变,专家们对从原发肿瘤活检获得的甲化固定石蜡包埋(FFPE)组织中分离的DNA进行了NGS检测。基于456个基因面板(Berry肿瘤公司,中国福建),DNA测序结果确定了2个新的ALK融合位点:(HIP1)-ALK(等位基因频率:9.38%)(图2)和(LTBP1)-ALK(等位基因频率:10.28%)(图3)。
图2在NSCLC患者中鉴定和验证亨廷顿相互作用蛋白1(HIP1)-间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合。(A)HIP1和ALK的DNA测序读数由IntegrativeGenomicsViewer(IGV)可视化;(B)HIP1和ALK的RNA测序读数由IntegrativeGenomicsViewer(IGV)可视化;(C)显示HIP1-ALK融合基因座结构的示意图。NSCLC,非小细胞肺癌。
图3NSCLC患者中潜在转化生长因子β结合蛋白1(LTBP1)-间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合蛋白的鉴定和验证。(A)LTBP1和ALK的DNA测序读数由IntegrativeGenomicsViewer(IGV)可视化;(B)显示LTBP1-ALK融合基因座结构的示意图。NSCLC,非小细胞肺癌。
进一步的IHC,使用D5F3抗体(Ventana医疗系统,图森,AZ,美国;图4A)和FISH(图4B)均对ALK为强阳性。ALK在IHC中的阳性表达和FISH结果提示ALK融合在蛋白水平上表达,提示该患者存在致癌突变。
图4蛋白质水平的分子检测。(A)使用D5F3抗体(VentanaMedicalSystems,Tucson,AZ,USA),免疫化学(IHC)分析表明肿瘤样本对间变性淋巴瘤激酶(ALK)(100x)呈阳性;(B)肿瘤组织的荧光原位杂交(FISH)检测显示ALK呈阳性(1,000×)。
为了进一步证实这一结果并探索确切的融合模式,专家们设计了一个基于扩增子测序的RNA融合panel来识别融合变异(BerryOncology)。对RNA的NGS检测证实了HIP1-ALK融合,但对LTBP1-ALK失败。
接着又使用逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)和Sanger测序验证融合结果。HIP1-ALKcDNA的序列分析表明,HIP1的外显子30与ALK的外显子20框内融合,产生了一个融合信使RNA(mRNA),其中包含一个完整的5,415碱基对开放阅读框,编码推断的1,805个氨基酸包含epsinN端同源性、卷曲螺旋、C端同源性、近膜和激酶结构域的蛋白质序列(图2,5)。LTBP1-ALKcDNA的序列分析表明,LTBP1的外显子3与ALK的外显子19框内融合(图3)。
图5DNA和mRNA水平的HIP1-ALK融合示意图。(A)在基因组和转录水平上对亨廷顿相互作用蛋白1(HIP1)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)之间融合区域的序列分析。(B)HIP1、ALK和HIP1-ALK蛋白序列的功能域分析。
2020年3月31日,专家们确定了该患者具有LTBP1-ALK和HIP1-ALK融合突变,就立刻采用了阿来替尼(600mg,每天两次)作为一线治疗。
治疗1个月后,患者咳嗽、气促等临床症状完全缓解,除轻度便秘外未见明显不良反应。CT扫描图像(2020年4月27日)显示右下叶靶病灶有明显缩小(4.0cm×3.0cm),而脑部病灶几乎消失。根据实体瘤反应评估标准1.1版(RECIST1.1),患者实现了部分缓解(PR),直到最后一次随访(2021年11月3日),显着反应一直保持(图6)。
在数据截止日期(2021年11月3日),患者继续接受阿来替尼治疗,PFS已超过19个月。随访仍在继续。
讨论
这是首次报道的两种罕见的ALK融合同时出现且对二代ALK-TKI阿来替尼显示出良好反应的病例。特别有趣的是,在这种情况下,LTBP1-ALK在DNA水平上被检测到,但在RNA水平上没有表达。由于LTBP1不是ALK的常见融合位点,我们推测LTBP1可能根本不包括在本研究的RNA-NGS面板中。
此前已有7例HIP1-ALK+肺癌的报道,这种融合的患者接受了ALK-TKI混合治疗。在这些患者中,有3名接受一线克唑替尼治疗和1名接受一线阿来替尼治疗获得PR,有1名患者对克唑替尼表现出耐药但从阿来替尼中获益。值得注意的是,在所描述的病例中,只有1例具有在我们的病例中检测到的H30:A20融合变体,并且对克唑替尼和阿来替尼均表现出敏感性。一代ALK-TKI克唑替尼对HIP1-ALK患者疗效参差不齐的原因及其相关机制仍有待研究。
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