2022年3月30日，FDA宣布批准优先审查一项新药申请（NDA）：FGFR抑制剂Futibatinib（TAS-120）用于治疗先前治疗的局部晚期或转移性胆管癌携带FGFR2基因重排（包括基因融合）的患者。该申请是基于IIb期FOENIX-CCA2试验(NCT02052778)的结果，此次的优先审查也意味着胆管癌患者的靶向治疗再结硕果，上市可期！

　　可解决FGFR耐药，

　　属于不可逆泛FGFR抑制剂

　　目前，胆管癌靶向治疗已经逐步进入正轨，FGFR2靶点已有两款药物获批上市。不同于这两款药物，Futibatinib是一款在研的、口服、强效、选择性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制剂，目前正被开发作为治疗FGFR1-4基因异常的晚期实体瘤（包括胆管癌）患者的一种潜在疗法。在携带FGFR1-4基因畸变的肿瘤中，Futibatinib可选择性地和不可逆地结合到FGFR1-4的ATP结合口袋，导致FGFR介导的信号转导通路的抑制、肿瘤细胞增殖的减少和肿瘤细胞死亡的增加。

　　在I期临床试验中，接受Futibatinib治疗28例FGFR2融合胆管癌患者的ORR为25%，DCR达到79%。其中4例患者对infigratinib或者其他FGFR2抑制剂耐药，接受TAS-102治疗后，2例患者产生了部分反应，另外2例患者病情稳定，持续了5到17个月。因此，Futibatinib对于FGFR抑制剂耐药的患者同样有效！

　　II期研究显著获益，

　　后线治疗DCR高达82.5%

　　美国癌症研究协会（AACR）在2021年会上公布了Futibatinib（TAS-120）II期FOENIX-CCA2研究的疗效和安全性数据。该研究旨在评估Futibatinib对于具有FGFR2基因融合/重排的肝内胆管细胞癌患者中的疗效和安全性。所有患者接受口服Futibatinib20mg每日一次。研究主要终点为独立影像学委员会(ICR)评估的ORR；次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和安全性。

　　研究共纳入103例具有FGFR2融合/重排的在接受包括吉西他滨-顺铂在内的≥1线的系统治疗后出现疾病进展的肝内胆管癌患者。53%的人之前接受过2种或以上的治疗。此外，78%的肿瘤中存在FGFR2融合，22%的肿瘤中存在FGFR2重排。

　　在2020年10月1日的数据截止日期，70%的患者停止治疗。在2021年AACR年会上提交的数据显示，该研究达到了独立中心审查评估确定的客观缓解率（ORR）＞20%的主要终点：Futibatinib治疗的ORR为41.7%。次要终点方面，缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%。中位无进展生存期（PFS）为9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月，72%的患者在12个月时存活。此外，Futibatinib提供的ORR效益在所有分析的患者亚群中都是一致的，包括65岁及以上的患者和以前接受过2种或以上治疗的患者。

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　　此外，来自探索性生物标志物分析的数据表明，在那些具有FGFR2融合(43.8%)和FGFR2重排(34.8%)的患者中，以及具有BICC1融合(41.7%)和非BICC1融合(44.6%)的患者中，使用Futibatinib获得的ORR是一致的。同时发生基因改变的患者ORR无显著差异，包括TP53突变(38.5%)。

　　安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAE）为高磷血症、脱发和口干。最常见的3级TRAE是高磷血症，经适当的治疗后症状消失。报告了一例4级转氨酶升高，没有治疗相关死亡。

　　基于FOENIX-CCA2研究的数据，此前美国FDA已授予Futibatinib突破性药物资格（BTD），用于治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）患者（二线治疗）。在2018年，FDA还授予了Futibatinib治疗CCA的孤儿药资格（ODD）。

　　除了疗效方面的优势，2021年ASCO年会公布的生活质量数据显示，接受Futibatinib治疗的晚期疾病患者的身体、认知和情绪功能以及总体健康状况保持良好。

　　具体来说，总体健康状况和功能量表的平均EORTCQLQ-C30评分从基线维持到第13个周期，没有报告有临床意义的改变。平均EQVAS评分从基线持续到第13个周期，值维持在20个国家的人群常规范围内。此外，个体EQ-5D-3L维度的基线变化表明，72%至94%的患者状态保持不变或随着时间的推移而改善。

　　目前，一项III期临床研究FOENIX-CCA3(NCT04093362)正在进行中,目的是比较Futibatinib对比顺拍加吉西他滨(GC)一线治疗晚期/转移性携带FGFR2基因重排的ICCA患者的安全性和有效性。研究的主要终点是PFS,次要终点包括ORR,DCR、OS。我们也期待后续研究结果!

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