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罗氏TIGIT受挫之后 国内同靶点开发仍然活跃 黑马在哪里?

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2022-05-27 09:40:00

  罗氏TIGIT单抗两度遭遇挫折为同靶点药物泼了一盆冷水。在小细胞肺癌和非小细胞肺癌双双失利之后,业内对该靶点的态度转向谨慎观望,第一梯队企业的股价立刻受到重挫;更有企业开始重新评估TIGIT项目的后续计划。


  不过,据Insight数据库显示,近期国内的TIGIT靶点申报动态仍旧活跃。从国内维度来看,昨日吉利德/Arcus合作的Fc沉默TIGIT单抗Domvanalimab首次申报临床,康方生物TIGIT单抗AK127首次启动临床;而今,阿斯利康PD-1/TIGIT双抗AZD2936获批临床。这些项目中能否诞生出如CTLA-4一样成功的PD-1「好搭档」?结果犹未可知。


  失败中仍存希望


  3月29日,罗氏宣布tiragolumab联合PD-L1单抗阿替利珠单抗和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的III期临床SKYSCRAPER-02研究未能达到无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)共同主要终点。这是这位TIGIT靶点领头者自2020年高光之后的首度失败。由于小细胞肺癌相对来说患者群体较小,也不是tiragolumab重点开发的核心适应症,因此该项失败造成的影响有限。


  5月11日,Tiragolumab针对PD-L1阳性NSCLC一线治疗的III期临床SKYSCRAPER-01研究在中期分析中未能达到PFS主要终点,尽管OS尚未成熟、仍待下一步数据分析,该结果还是引起轩然大波,与此前在II期临床中取得的近乎翻倍的ORR和PFS数据相比产生了极大落差。连带着一串连锁反应,带动了当日在TIGIT靶点押上重注的其他企业的集体下滑。


  5月16日,iTeos公司表示,正在与合作伙伴GSK讨论是否削减TIGIT+PD-1联合疗法临床计划。GSK正是此前为TIGIT支付了最高预付款的企业,为引进EOS-448的美国权益支付了6.25亿美元的预付款,潜在里程碑高达14.5亿美元。


  TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白,属于脊髓灰质炎病毒受体(PVR)样蛋白家族,是一种主要在免疫细胞(T细胞)和自然杀伤细胞(NK细胞)表面表达的免疫检查点蛋白,可抑制这些免疫细胞发挥作用。自罗氏2020 ASCO数据发表之后,催动了围绕TIGIT合计总额超过60亿美元的多笔交易。


  PD-1的蛋糕早已被市场先入者瓜分,追赶者既面临卷到极致的红海竞争,又要面对临床标准疗法改变之后逃避不了的头对头MRCT研究,漫长的研发周期过后还可能被类似药狙击。在后PD-1时代,无论是Big Pharma还是Biotech,都在找寻「二代PD-1」,追寻过程中自然也不乏失败,如曾经的IDO1、IL2、TGFβ……但一项失败的临床并不代表这一靶点宣告死亡,就像K药、O药这些PD-1单抗在一些癌种/疗法上,也曾遭遇失败。


  不过,tiragolumab的失败无疑会给同领域其他项目也带来巨大压力,尤其是临床后期项目。据Insight数据库全球新药模块显示,当前全球共有53个TIGIT抗体药项目在开发,其中37个为单抗项目;而进展最快的4个TIGIT单抗都已经处于III期临床,相应药企都投入了极大的资源在推进。


  而进展最快的企业与罗氏tiragolumab的开发策略相似,都联合PD-(L)1集火肺癌。早期项目中在肺癌之后,头颈癌、宫颈癌和黑色素瘤是相关项目最多的癌种。


  在6月3日即将举行的2022 ASCO大会上,罗氏将首次公布tiragolumab针对SCLC临床试验SKYSCRAPER-02研究(摘要号:#LBA8507)的数据,届时即可看到该项临床试验的数据全貌。而针对NSCLC的SKYSCRAPER-01研究则尚在评估中,仍待下一次数据分析。


  代表性项目


  在PD-1/L1已经取得成果的企业们在TIGIT靶点的开发上也跑在头阵。罗氏之外,百济神州Ociperlimab是全球第2款,2020年10月就进入III期临床开发阶段,诺华以3亿美元预付款获得了该药选择权;吉利德/Arcus的Domvanalimab则在抗体设计上与其他保留Fc功能的产品有差异,沉默了抗体Fc端以减弱靶向杀伤性免疫细胞。


  在非小细胞肺癌领域,百济此前曾登记启动3项临床,分别评估联合疗法头对头K药一线治疗NSCLC的疗效,以及联合疗法+cCRT序贯联合疗法相较于替雷利珠单抗和度伐利尤单抗的疗效;还启动了一项II期临床,针对EGFR-ALK-NSCLC。今年4月,Ociperlimab新适应症获批临床,针对肺癌辅助和新辅助治疗开展试验。如若临床进展顺利,百济将覆盖这一重要癌种的各线疗法领域。


  吉利德/Arcus同时开发了两款TIGIT单抗,其中AB308保留了Fc功能,而Domvanalimab为Fc沉默型。今年4月,吉利德刚刚举行了题为Gilead's Oncology Deep Dive的投资者活动,深度剖析了其抗肿瘤管线建设,提出了2030年目标:推动抗肿瘤领域营收扩大至总营收三分之一规模。而近20亿美元总额合作Arcus获得的肿瘤免疫管线也是相应管线建设的重要组成部分。


  Arcus的肿瘤免疫管线多数来自于与药明生物的合作。2017年8月,Arcus Biosciences公司以8.16亿美元引进了包含PD-1赛帕利单抗在内11个组合产品在北美、欧洲、日本及其他地区的独家开发、商业化权利;2020年10月,药明生物与Arcus扩大战略合作伙伴关系,达成第二项合作,针对抗CD39抗体。这已经是两家公司合作的第四个抗体项目,此前的三个合作项目还包括Domvanalimab(AB154)和TIGIT单抗AB308。


  尽管尚无临床数据证实,另辟蹊径的设计能否取得亮眼的结果?仍待观望。

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此文关键字:吉利德,TIGIT单抗,Domvanalimab,康方生物,AK127