洛拉替尼或可成为ALK阳性NSCLC治疗领域最亮的星！

　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合突变被称为非小细胞肺癌（NSCLC）中的“钻石突变”，患者在接受靶向治疗后往往可以获得较好的生存获益。4月29日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准三代ALK-TKI洛拉替尼，用于ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。而随着研究人员公布了Ⅲ期临床试验CROWN研究最新3年随访数据[1]，更是让人们看到了其在ALK阳性NSCLC治疗中的巨大潜力。

　　“医学界”特邀天津医科大学肿瘤医院王长利教授对CROWN研究数据的临床意义及洛拉替尼在中国ALK阳性NSCLC患者中的应用前景进行解读与展望，让我们一起来一睹洛拉替尼的风采以及专家的独到见解。

　　1、超长待机——

　　ALK阳性晚期NSCLC中位PFS突破3年

　　肺癌是我国30年来发生率增长最快的恶性肿瘤[2]，同时也是我国发病率与死亡率最高的癌种。ALK基因融合在我国NSCLC中的发生率约5.6%，其中腺癌的发生率为6.6%~9.6%[3]。克唑替尼的出现开启了ALK阳性NSCLC靶向治疗的大门，王长利教授指出，与其他突变类型NSCLC有所不同，ALK阳性NSCLC在接受靶向治疗后预后往往相对较好。

　　同时王长利教授也表示，随着耐药、不良反应等情况的发生，克唑替尼已不能完全满足现有临床需求。而前不久，在2022年美国癌症研究学会（AACR）年会上，CROWN研究最新3年随访结果公布，而这一结果将ALK阳性NSCLC在接受靶向治疗后的生存获益，推至了前所未有的新高度。

　　CROWN研究是一项全球、多中心、随机对照Ⅲ期临床研究，头对头比较了洛拉替尼与克唑替尼在既往未经治疗的晚期ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。研究主要终点为盲法独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、BICR及研究者评估的客观缓解率（ORR）、颅内客观缓解率（IC-ORR）及缓解持续时间（IC-DOR），以及安全性和生活质量等。

　　根据此次公布的数据结果显示，在经过中位时间36.7个月的随访后，在意向治疗（ITT）人群中，经BICR评估的洛拉替尼组患者中位PFS尚未达到，3年PFS率为63.5%，且PFS曲线未见明显下行趋势（图1）。这意味着洛拉替尼一线治疗不仅使ALK阳性晚期NSCLC的中位PFS首次实现超过三年，而且还有进一步提升的空间。

　　值得一提的是，CROWN研究中，两组患者PFS的HR值仅为0.27，这意味着与克唑替尼组相比，洛拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险显著下降了73%。对此，王长利教授表示，根据CROWN研究所展现的数据，洛拉替尼可谓是摘得了ALK阳性晚期NSCLC治疗领域的“王冠”，未来值得在有条件的患者中推荐一线使用。

　　2、强效护脑——七成患者颅内病灶可获得CR，九成患者未发生颅内进展

　　众所周知，脑转移是肺癌最常见的远处转移部位，且肺癌脑转移患者预后通常较差。而肺癌亦是最常发生脑转移的癌种，20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移[4]。有研究显示，ALK阳性NSCLC脑转移的发生率为20%-35%，而且脑转移也是克唑替尼治疗后发生耐药的主要进展部位[5]，因此提高颅内病灶的疗效同时降低患者发生脑转移风险，对于治疗ALK阳性NSCLC十分重要。

　　CROWN研究除了“超长”的PFS数据外，另一值得人们关注的焦点便是对于颅内病灶的疗效。CROWN研究数据显示，在基线伴有脑转移的患者中，洛拉替尼组患者IC-ORR达83.3%，颅内完全缓解（CR）率更是高达72.2%，而克唑替尼组患者相关数据则分别为23.3%与7.7%，差异显著。

　　与此同时，在洛拉替尼组所有ITT人群中，有92.3%的患者目前仍未发生颅内进展（图2）。在基线无脑转移的患者中，患者3年无颅内进展生存率更是达到了惊人的99.1%，三年间112例基线无脑转移的患者中，仅1例出现颅内进展（图3）。而在基线伴有脑转移的患者中，这一数据亦达到了72.8%（图4）。

　　王长利教授强调道，洛拉替尼对于患者颅内病灶的疗效展示出了很好的数据，同时对于脑转移发生风险的控制也很出色。向初诊时便已发生脑转移的患者推荐此类对颅内病灶具有很好疗效的药物，亦是临床医生的正常思维，但临床医生用药不能仅考虑疗效，药物的安全性也是医生需要考虑的因素之一。

　　而这一点，洛拉替尼亦未让人失望。众所周知，能够高效入脑的药物，在治疗过程中不可避免地会出现中枢神经系统（CNS）反应，但洛拉替尼的CNS相关不良事件绝大部分为1-2级不良事件，且洛拉替尼组患者因不良事件而导致的永久停药率仅为7.4%。不仅如此，洛拉替尼仅需每日一次给药，极大地方便了ALK阳性NSCLC患者进行长期管理。

　　3、洛拉替尼——让患者拥有更好的选择

　　既往ALK阳性NSCLC患者的一线治疗药物包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼以及恩沙替尼等，如今随着洛拉替尼已获批用于ALK阳性晚期NSCLC的治疗，大大提升了其在中国ALK阳性NSCLC患者中的可及性，并进一步丰富了ALK阳性NSCLC一线治疗选择。

　　王长利教授对此也说道，在临床实践过程中临床医生并不会过分在意“一代或二代药物”的噱头，而是更加关注药物所带来的实际临床疗效。虽然，洛拉替尼目前并未纳入医保，使其可及性受到了一定限制，但相信未来在洛拉替尼进入医保后定将能够帮助更多国内ALK阳性NSCLC患者得到更好的治疗。

　　除此之外，随着洛拉替尼在中国的上市，也将对ALK阳性NSCLC现有治疗格局造成改变，并有望获得中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的推荐。CROWN研究所展示出的强有力的数据，也将使其获得更多临床医生的青睐。最后，王长利教授对洛拉替尼在国内获批上市表示了祝贺，并期待其能够早日纳入医保惠及更多国人。

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