成纤维细胞生长因子19(FGF19)/成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)信号在肝胆生理中发挥重要作用。各种临床前报告和最近的一项临床研究表明，FGF19-FGFR4信号通路是某些形式的HCC和其他具有异常FGF19表达的实体恶性肿瘤的致癌驱动因子。此外，非肿瘤细胞表达的FGF19已被证明可诱导肝细胞增殖和整个肝小叶的异常变化，最终导致HCC。

　　FGF401(Roblitinib)是一种可逆、共价、有效和高选择性的FGFR4抑制剂，在FGF19/FGFR4依赖的肿瘤模型中具有抗肿瘤活性。研究人员进行了首次人体临床试验，使用单药FGF401治疗HCC或其他实体恶性肿瘤患者。研究旨在确定推荐的II期剂量(RP2D)。在最近的一项研究中，仑伐替尼通过阻断FGFR4来降低肿瘤PD-L1水平和Treg分化，从而提高抗PD-1的疗效。为了进一步探索PD-1抑制剂与FGFR4抑制结合的可能性，本研究还评估了FGF401与PD-1Spartalizumab(PDR001)联合治疗的疗效。

　　50例患者在空腹条件下以4个剂量水平(50mg,80mg,120mg和150mg)接受FGF401，24例患者在餐后条件下以2个剂量水平(80mg和120mg)接受FGF401，每天一次。其中61例为HCC，13例为其他实体肿瘤。在纳入分析的70例患者中，6例发生剂量限制毒性（DLT）。根据整体临床安全性/耐受性、疗效结果，未达到最大耐受剂量（MTD）,FGF401作为单药治疗在禁食或进食条件下的RP2D为120mg/d。

　　在联合治疗部分，Spartalizumab以300mg/Q3W的固定剂量静脉注射6例患者口服FGF40180mg/d，另外6例患者口服FGF401120mg/d。未报告DLT，未达到MTD。联合部分的RP2D为120mg/dFGF401+Spartalizumab300mg/Q3W。

　　在FGF401单药组中，160例患者中有116例(72.5%)发生3级或4级不良反应（AE）。51例患者报告了怀疑与研究治疗相关的3或4级AEs(31.9%)。在两种情况下，FGF401单药治疗的安全性都是相似的。

　　对于FGF401+Spartalizumab，研究治疗的中位持续时间为19.6周。所有12例患者至少有1例AE。12例患者中有11例(91.7%)存在怀疑与研究治疗相关的AE，其中4例患者为3级或4级AE。

　　在I期59例可评估的肝癌患者中，1例患者(120mg，空腹)获得完全缓解(CR)，3例患者(80mg，餐后)获得部分缓解(PR)。其他肿瘤类型的患者均无反应。

　　在II期1组(n=28)中，2例患者PR，11例患者病情稳定(SD)；2组(n=31)2例PR，20例SD，3组(n=18)6例SD。

　　I期接受120mgFGF401单药治疗的患者的中位TTP为2.63个月，中位OS为5.72个月。

　　在联合组的每个队列中(80mgFGF401+300mgSpartalizumab和120mgFGF401+300mgSpartalizumab)，有1例PR和2例SD；DCR为50.0%。由于患者数量较少，没有评估联合组的OS。

　　靶向FGFR4信号已成为一种有效的、生物标志物驱动的HCC和其他实体恶性肿瘤治疗的潜在治疗方式。最近，一线疗法，如仑伐替尼，已经显示出对肝癌患者FGF通路的抑制作用。然而，该药物对FGF19FGFR4信号通路的特异性尚不清楚。FGF401是一种很有希望的可逆FGFR4抑制剂，它可能比不可逆抑制剂的效果更好。在一项临床前研究中，研究了FGF401与FGFR1~3抑制剂infigratinib的联合，发现FGFR2/3或FGF19/FGFR4高表达的HCC患者可能受益于该联合，值得在临床研究中进一步评估。

　　在这项首次人体研究中，FGF401表现出良好的药代动力学特征，有证据表明FGFR4抑制。FGF401单独或联合Spartalizumab具有可控的安全性，AEs被认为是通路抑制的靶效应。初步疗效观察到4例患者在II期RP2D报告PR，均为HCC患者。此外，I期HCC患者中有1例CR和3例PR报道。目前还没有明确的生物标志物能够准确预测反应，需要进一步研究。

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