BTK抑制剂的成功开发，获得了抗肿瘤领域药物的众多荣誉，如Ibrutinib——挺近百亿美元的全球销售额；Zanubrutinib——我国首个获FDA批准的自主研发抗肿瘤新药；Tirabrutinib——全球首个用于治疗复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤的新药，等等。且除了商业上的成功，作为共价抑制剂的典范，更是对后来的共价抑制剂的开发带来了更多积极影响。本稿件将主要从结构&数据等角度来总结、分析已获批上市的5个BTK抑制剂。

　　1、BTK的发现及生理作用

　　BTK，Bruton’styrosinekinase的缩写，中文名“布鲁顿酪氨酸激酶”，由美国儿科医生OgdonBruton于1952年首次发现，但当时重点是在一种遗传性免疫缺陷疾病X连锁无丙种球蛋白血症患者中表达异常，与患者反复出现细菌感染有关。

　　随着研究的深入，发现BTK是B细胞受体信号通路中的关键组成部分，该激酶被激活是B细胞恶性肿瘤发生的重要驱动力之一。作为B细胞受体信号通路中的重要激酶，BTK参与B细胞增殖、成熟、分化、凋亡和细胞迁移等过程，在除T细胞外不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达，可驱动MCL和其他B细胞恶性肿瘤的发生。

　　2、BTK结构特征

　　BTK，通常存在于细胞质中，是Tec非受体酪氨酸激酶家族的5个成员之一，其他分别为肝细胞癌表达的酪氨酸激酶（TEC）、白细胞介素-2诱导性T细胞激酶（ITK）、静息淋巴细胞激酶（RLK）和骨髓激酶X（BMX）。

　　BTK结构主要包含氨基末端的PH（pleckstrinhomology）结构域、富含脯氨酸的TH（TEChomology）结构域、SH3（SRChomology）、SH2结构域以及具有酶促活性的激酶域。

　　举例：FIC品种Ibrutinib与BTK的共晶如下图所示，重点为结构与BTK活性位点的半胱氨酸残基（Cys481）形成不可逆共价键。

　　3、BTK抑制剂上市药物

　　鉴于BTK在B细胞发育和功能中的关键作用，BTK已成为治疗B细胞恶性肿瘤的极其重要的药物靶点。

　　Ibrutinib是第一个BTK抑制剂，已被美国FDA批准作为复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴细胞白血病（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和华氏巨球蛋白血症（WM）的一线治疗选择。

　　自2013年至今，Ibrutinib获得了巨大的商业成功，以充分的临床证据证实了BTK抑制剂的临床疗效。2020年Ibrutinib全球销售额达到82.13亿美元；2021年更是上升为97.77亿美元，直逼历史级水平的百亿美元。

　　目前，已有5个BTK抑制剂获批上市，相继为Ibrutinib（2013年）、Acalabrutinib（2017年）和Zanubrutinib（2019年）、Tirabrutinib（2020年）和Orelabrutinib（2020年）。上述5个品种具体结构见下图，由结构可见，已上市的BTK抑制剂主要由三部分组成，即氢键作用部分、Michael加成结构、疏水结构。

　　4、BTK首个上市药物Ibrutinib

　　Ibrutinib（代号PCI-32765），开发公司AbbVie/Janssen，为口服、高效且不可逆的第1代BTK抑制剂。2013年，FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤，后相继批准慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、移植物宿主病，等。

　　图4.1Ibrutinib在血液系统恶性肿瘤临床研究中的发展现状

　　（图片源：EuropeanJournalofMedicinalChemistry2022）

　　结构方面，Ibrutinib的基本母核为4’-氨基吡唑[3,4-d]嘧啶；并引入α，β-不饱和丙烯酰胺亲电基，通过Michael加成，与BTK的ATP催化中心附近的半胱氨酸残基（Cys481）共价结合，不可逆的抑制BTK活性，最终导致B细胞死亡。同时，Ibrutinib还可以通过抑制BTK在Tyr223处的自磷酸化来抑制BTK的完全激活。

　　Ibrutinib虽然获得了临床价值的验证、商业价值的成功，但作为FIC品种，还是存在诸多不足，如靶点的选择性问题，可能导致相关的出血、腹泻、皮疹、房颤等问题；再如由于BTK蛋白481位的半胱氨酸突变为丝氨酸，所带来的耐药问题；以及自身生物利用度的有待提高（3.9-8.4%）等。这也为后续2代BTK抑制剂的开发提供了明确的方向。

　　5、阿斯利康Acalabrutinib

　　Acalabrutinib（代号ACP-196），开发公司为阿斯利康，属2代BTK抑制剂，2017年获得美国FDA批准，用于治疗套细胞淋巴瘤，后获批了慢性淋巴细胞白血病的适应症。但尚无法解决Cys481突变引起的耐药问题。

　　结构方面，母核结构为咪唑并吡啶，同为与Cys481形成共价键。同Ibrutinib比较，在临床使用浓度下可抑制BTK、BMX和ERBB4，选择性相对较高。Acalabrutinib对纯化BTK的IC50为3nM，在低至10nM的浓度下可有效抑制ERK1/2和PLCγ2下游因子的酪氨酸磷酸化。

　　6、百济神州Zanubrutinib

　　Zanubrutinib（代号BGB-3111），开发公司为百济神州，同为2代不可逆BTK抑制剂，2019年获得美国FDA批准上市，是我国首个获FDA批准的自主研发抗肿瘤新药，用于治疗至少接受过一种前述疗法的成人套细胞淋巴瘤患者。

　　结构方面，母核打破了上述2个上市品种的大共轭结构，保留了Ibrutinib的丙烯酰胺和二苯醚基团，相比于Ibrutinib，Zanubrutinib与Met477主链羰基之间又形成一个氢键，相对而言选择性得到了提升。

　　最终结果，相比于Ibrutinib，体现了活性更高、生物利用度更好、血浆暴露更高、脱靶效应更小的综合效果；但仍存在一部分的房颤和出血。

　　7、日本小野Tirabrutinib

　　Tirabrutinib（代号ONO/GS-4059），开发公司为日本ONO公司，属高选择、高活性、口服的2代BTK抑制剂。2020年，日本厚生劳动省（MHLW）批准其用于治疗复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤，是全球首个获批该适应症的药物。

　　结构方面，Tirabrutinib结合了Ibrutinib和Acalabrutinib重要片段，但母核变化为6-氨基嘌呤类似物结构，三个片段分别为形成氢键、疏水作用、Michael加成。对BTK的抑制活性IC50值为2.2nM，活性与Ibrutinib同为nM水平，但对其他的酪氨酸激酶（如Lck、Lyn、Fyn）的IC50值均＞1μM，展现了更高的选择性。

　　8、诺诚健华Orelabrutinib

　　Orelabrutinib（代号为ICP-022），开发公司为诺诚健华，2020年12月获NMPA批准用于：1）既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者；2）既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。

　　结构方面，同样可以拆分为3个部分，即氢键部分、疏水部分、Michael加成结构。值得一提的是，Orelabrutinib在结构优化过程中，将之前形成氢键作用的双环结构改构为单环结构。最终，其活性IC50值同为nM级别，体现了一定的高选择性和低非靶向副作用。

　　9、小结

　　综上，即为基于结构特点所介绍的5个已上市的BTK抑制剂，进一步总结如下：

　　1）已上市的5个BTK抑制剂，结构上并未形成大的突破，更多的还是基于结构的药物设计，未形成显著的骨架跃迁；

　　2）结构虽未形成“大”的突破，但解决了FIC的部分临床问题如耐药、副作用等，客观上体现了更强的药物研发能力；

　　3）BTK抑制剂全部以共价抑制剂模式上市，“共价”得到了一定的国内青睐，同时行业也需要跟进更多具有创造性的药物开发方向；

　　4）国产新药上市占比40%，创历史新高，看到成绩的同时也要思考未来国产新药以何种姿态同台竞技，从而布局当下的药物研发模式。