解读一例存在EML4-ALKBIRC6-ALK双融合的NSCLC患者的诊疗经过。

　　肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%-85%，随着NSCLC发病机制研究的不断深入和驱动基因的发现，靶向治疗显著改善驱动基因阳性晚期NSCLC的预后[1]。ALK融合作为NSCLC重要的驱动基因，此部分患者可以从ALK抑制剂治疗中获益。ALK融合存在多种伴侣基因，除了常见的EML4-ALK之外，越来越多的少见融合伴侣被报道，临床治疗中对于ALK罕见融合NSCLC患者治疗的关注度逐步提升。

　　不断探索新的ALK融合形式，研究其与药物敏感性的相关性，具有重要的临床意义。目前在NSCLC中已发现了90多种较罕见的ALK融合，包括KIF5B-ALK，HIP1-ALK，TPM-3ALK等[2,3]。2020年，LungCancer杂志报告了一例患者存在EML4-ALKBIRC6-ALK双融合，并对二代ALK-TKI敏感[4]。

　　EML4-ALKBIRC6-ALK双融合患者对阿来替尼敏感

　　患者为60岁男性，2019年12月例行体检，CT显示右上肺前段一个大小为2.3cmx3.1cm的肿块，合并双肺多发转移，以及纵隔淋巴结转移。经过肺部活检，病理诊断为右肺腺癌（T4N3M1a,IVA期）。

　　NGS显示存在ALK双融合突变：EML4-ALK（E20:A20，在组织中丰度为2.14%）和BIRC6-ALK（A19:B33，在组织中丰度为3.42%）。2020年1月起，患者开始口服阿来替尼，剂量为600mg，每日2次。阿来替尼治疗2个月后，2020年3月CT复查发现病灶从2.3cm×3.1cm缩小至1.7cm×2.3cm。

　　通过液体活检NGS检测血浆循环肿瘤DNA（ctNDA），发现ALK融合基因消失。截至2020年4月，患者仍在服用阿来替尼，未发现明显的药物相关不良反应。

　　其他ALK融合对阿来替尼也敏感

　　既往研究数据显示，一代ALK-TKI药物克唑替尼，及二代ALK-TKI药物布格替尼、塞瑞替尼的疗效可能会受到EML4变体类型的影响，治疗V3变体患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）等数据一般较V1变体患者低，例如克唑替尼治疗EML4-ALKV1变体和V3变体的中位PFS分别为11.0个月和4.2个月（P<0.05）[5-8]。阿来替尼在不同的ALK融合突变中展现了较为一致的疗效，BFAST[9]研究结果显示，针对EML4-V1或V3变体的ALK融合患者，阿来替尼均展示了具有一致性的良好应答率，患者的ORR在90%左右。此外，在该研究结果中，阿来替尼在ALK融合伴侣基因非EML4（non-EML4-ALK）患者中也展现了良好的治疗效果，ORR达79%。

　　而在其他的罕见突变，如HIP1-ALK融合、STRN-ALK融合、LINC00478/LINC01549和ALK外显子20的基因间区域融合的治疗中，阿来替尼也均取得了不错的疗效[10-12]。发表在2021年LungCancer中的一个病例显示[10]，HIP1-ALK融合可能导致克唑替尼治疗原发耐药，而阿来替尼治疗对克唑替尼原发耐药的HIP1-ALK患者产生持续缓解，中位PFS超过9个月。发表在2020年JTOClinResRep中的一个病例显示[11]，STRN-ALK（融合断点S3、A20）融合患者接受阿来替尼治疗连续6个月持续应答，同时无≥2级不良事件发生。发表在2020年JTOClinResRep中的一个病例显示[12]，对于发生LINC00478/LINC01549和ALK外显子20的基因间区域融合的患者，阿来替尼同样可以带来临床获益。截止数据提交时，患者接受阿来替尼治疗后的中位PFS已超过6个月。

　　小结

　　约5%的肺腺癌中存在ALK基因融合，但ALK双融合的发生率较低，相关数据较少。到目前为止，只有少数病例报告。临床治疗中对于ALK罕见融合的关注度在不断提升，这是第一例报道的EML4-ALKBIRC6-ALK双融合病例，患者通过二代TKI阿来替尼治疗，获得了良好的效果。此外，对于其他罕见融合（如STRN-ALK融合、LINC00478/LINC01549），阿来替尼均取得了不错的疗效。

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