近日，FDA已加速批准达拉非尼(Tafinlar)联合曲美替尼(Mekinist)用于治疗6岁及以上BRAFV600E突变的不可切除或转移性实体瘤患者。在2期ROAR篮子试验(NCT02034110)和NCI-MATCH研究(NCT02465060)的H组中，双联疗法治疗BRAFV600E突变实体瘤患者的总体反应率高达80%，包括神经胶质瘤、胆道癌、妇科肿瘤和胃肠道肿瘤等。

　　精准诊疗时代，肿瘤治疗基于生物标志物而非肿瘤类型已经成为一种趋势，除了达拉非尼+曲美替尼，美国食品药品监督管理局（FDA）还批准过五大不限癌种的疗法，让我们一起回顾一下吧。

　　1、帕博利珠单抗（pembrolizumab，K药）

　　与MSI-H/dMMR

　　高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）癌细胞拥有比正常细胞更多的遗传标记物，被称之为“微卫星”。它们是短的重复性DNA序列。通常当细胞复制DNA时会修复错配的DNA，拥有大量微卫星的癌细胞可能在这一功能上有缺陷（也被称之为错配修复缺陷，或dMMR）。MSI-H/dMMR肿瘤最常见于子宫内膜癌、结直肠癌和胃肠癌，也可能出现在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及胸腺癌患者中。

　　2017年5月，FDA批准帕博利珠单抗（K药）用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者，这是第一次按照biomarker而非特定瘤种批准适应症。也正式从官方层面开创了分子标志物引导的泛癌种治疗时代！

　　2、拉罗替尼（larotrectinib）

　　与NTRK基因融合

　　神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因，在多种肿瘤中都有发现，在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但多出现于成人和儿童实体瘤中，包括乳腺类似物分泌癌（MASC）、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、及各种肉瘤等。

　　FDA在2018年11月批准了拜耳/Loxo的拉罗替尼（Larotrectinib，商品名：Vitrakvi）。

　　根据2021年ASCO的最新研究进展来看，在一个3项临床试验中，共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗，其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型，其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗；27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%（95%CI68-81）：CR为22%，PR为53%，SD为16%，PD为6%；中位缓解持续时间（DoR)为49.3个月（95%CI27.3–无法估计）；中位PFS为35.4个月（95%CI23.4-55.7）；未达到中位总生存期（OS）。

　　3、恩曲替尼（entrectinib）

　　与NTRK基因融合

　　2019年8月15日，FDA宣布批准entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者，同时，FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4％（31/54），中位无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。

　　4、K药与TMB-H

　　肿瘤突变负荷（tumormutationalburden,TMB）：是测量某种肿瘤体细胞内编码蛋白的平均1Mb范围内的碱基突变数量，包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各种形式的突变。

　　TMB的量化可分为3类：

　　1）高：TMB-High=>20mutations/Mb;

　　2）中：TMB-Intermediate，6-19Muts/Mb;

　　3）低：TMB-Low<=5Muts/Mb;。

　　2020年，FDA批准pembrolizumab（俗称“K药”）“不限癌种”的新适应症：单药治疗不可切除或转移性的，具有高组织肿瘤突变负荷（TMB-H）≥10个突变/Mb的，成人和儿童实体瘤患者（既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法）。

　　5、多塔利单抗（dostarlimab-gxly）

　　与dMMR

　　2021年8月18日，FDA加速批准了dostarlimab-gxly(Jemperli)用于治疗实体瘤免疫治疗中错配修复缺陷（dMMR）成人患者。

　　此次获批是基于一项正在进行的、多中心、非随机、多个平行队列、开放标签的研究GARNET试验，其中的dMMR子宫内膜癌队列A1和dMMR实体瘤、非子宫内膜癌队列F正在进行的GARNET1期试验(NCT02715284)的数据基础。纳入A1队列的患者需要在先前使用含铂方案治疗时或之后出现进展，入选队列F的患者必须在全身治疗后取得进展，并且没有获得任何令人满意的替代治疗选择，结直肠癌患者在使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康后疾病进展或不耐受。

　　研究结果表明，该药物在所有dMMR实体瘤[包括子宫内膜和非子宫内膜实体瘤（n=209）]客观缓解率（ORR）为41.6%（95%CI，34.9-48.6），其中部分缓解(PR)率32.5%；中位反应持续时间(DoR)为34.7个月（范围2.6-35.8+），95.4%的患者出现反应持续6个月或更长时间。

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