SCLC的起源细胞是肺神经内分泌细胞（PNEC），这些PNEC在正常生理条件下有潜在的干细胞和损伤修复作用，而这种伤害修复能力的维持依赖于多种信号通路，包括Hedgehog（Hh）途径和Notch通路。其中DLL3在SCLC和神经内分泌细胞中的高表达，是SCLC理想的靶点。到目前为止，仍没有靶向药物获批。不仅如此，一线免疫疗法已形成体系治疗格局！在如此紧迫的压力下，近日FDA授予了PT217孤儿药称号，用作小细胞肺癌（SCLC）患者的潜在治疗选择，这将会成为小细胞肺癌的一种变革性治疗新选择！

　　PT217是一种一流的双特异性抗体，旨在针对SCLC和其他神经内分泌癌患者的DLL3和CD47。DLL3和CD47都是经过临床验证的靶点，并且在SCLC中高度表达。PT217旨在介导NK细胞对肿瘤细胞产生强大的抗体依赖性细胞毒性，并阻断CD47与SIRPα的相互作用。CD47在癌细胞上的表达通常显着高于DLL3，并且在临床前模型中，与单抗DLL3抗体相比，PT217表现出更强的疗效反应！

　　此外，在临床前小鼠异种移植模型中，PT217显示出强大的抑制活性，在非人类灵长类动物(NHP)和大鼠GLP毒性研究支持首次人体临床试验。在3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的PT217剂量下，研究人员发现在NHP模型治疗的前21天内，红细胞、血红蛋白、白细胞和网织红细胞计数保持在正常范围内。

　　在2022年AACR年会上的一次演讲中，研究人员提出了一项1期剂量递增试验的结构，以研究PT217在DLL3阳性SCLC、大细胞神经内分泌癌和神经内分泌前列腺癌患者中的作用。剂量递增引导的3+3设计将评估PT217在5种不同剂量水平下以每周剂量给药。

　　AMG757

　　复发、难治、PD1耐药一举拿下

　　AMG757是一种靶向DLL3和CD3的双特异性抗体，DLL3是Notch的配体，而CD3抗原作为T细胞表面的重要标志，T淋巴细胞活化是免疫应答的基础，也是热点靶点之一。CD3作为肿瘤靶向治疗中双特异性抗体靶点之一，这种类型的双特异性抗体又称T细胞导向的双特异性抗体，CD3靶点结合T细胞表明的CD3后激活T细胞，DLL3靶点结合到肿瘤细胞上，AMG757分别与SCLC和T结合，使得T细胞能精准的结合到肿瘤细胞上，增强免疫反应，促使肿瘤细胞裂解。

　　在2021年欧洲肺癌大会(ELCCVirtual2021)上，AMG757展现了很好的疗效和安全性。这项多中心、I期研究纳入52例SCLC患者，均为接受至少1线铂类化疗后复发/难治性SCLC患者，疗效方面，已确认的客观缓解率（ORR）为14%，疾病控制率(DCR)为37%。在确认部分缓解(PR)的7例患者中，至疾病缓解的中位时间为1.8个月，在中位随访11.5个月的患者中，83%的患者的缓解持续时间（DoR）大于6个月。进一步分析显示，DLL3高表达ORR更高，达到38%。

　　思路打开，基于精准治疗的各种可行方式

　　1、酪氨酸激酶抑制剂多年钻研，

　　剑指一线SCLC

　　在SCLC患者的临床试验中已经研究了多种受体酪氨酸激酶抑制剂，不幸的是，大多数研究结果都是阴性的。根据ALTER1202研究的初步结果看到安罗替尼联合化疗具有良好的耐受性，《中国临床肿瘤协会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》就推荐安罗替尼作为后线治疗标准选择！

　　安罗替尼是一种新型小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血管内皮细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、纤维母细胞生长因子受体以及c-Kit受体的激酶活性。2019年国家药品监督管理局（NMPA）也批准了安罗替尼在经过两次治疗SCLC的适应证，填补了SCLC标准后线治疗选择的空白。

　　2021年ASCO会议上就报告了安罗替尼联合化疗一线治疗广泛期SCLC的Ⅱ期研究，试验纳入了27例患者，其中位PFS可达到9.61个月，ORR为77.78%。其化疗联合安罗替尼的PFS值比广泛期SCLC一线化疗或者免疫联合化疗的历史数据时间更长！

　　2、Notch信号通路抑制剂提供新思路

　　Notch信号通路在肿瘤中多处于不受控制的状态，并且影响肿瘤的生长，肿瘤血管和肿瘤免疫。Notch信号通路的活化主要从以下两方面导致肿瘤形成：（1）、诱导促生长基因如cyclinD1和C-myc的表达；（2）、触发P13激酶/AKT等抗凋亡通路；此外，在一些组织中，Notch有促进组织生长和组织的自我更新以及维持干细胞的未分化状态的功能。Notch有5个配体表达，其中DLL3是一种抑制性Notch配体，在小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌肿瘤中高表达，而在正常组织中最低表达。因而DLL3作为SCLC中的潜在治疗靶受到安进、艾伯维等医药巨头关注！这为SCLC靶向治疗提供了新思路。

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