宫颈癌，在3大妇科恶性肿瘤发病率最高。虽然筛查技术的成熟、HPV疫苗使用能够让宫颈癌早期发现且治疗疗效较好，但仍约10%的早期患者、28%-64%的中晚期患者会出现复发和转移。复发后，可选择的治疗手段有限。

　　2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，湖南省肿瘤医院王静教授团队的研究“AstudyofAK104(ananti-PD1andanti-CTLA4bispecificantibody)combinedwithstandardtherapyforthefirst-linetreatmentofpersistent,recurrent,ormetastaticcervicalcancer(R/MCC).[免疫双抗药物AK104（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合标准疗法一线治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的研究。]”入选了ClinicalScienceSymposium。“医学界肿瘤频道”特邀王静教授分享宫颈癌免疫治疗的前沿进展。

　　宫颈癌是免疫治疗“热”肿瘤

　　“KEYNOTE-158探索了帕博利珠单抗在复发/转移性宫颈癌中的疗效，结果发现，在PD-L1阳性患者中客观缓解率（ORR）为14.6%。KEYNOTE-826研究显示，帕博利珠单抗+含铂化疗+贝伐珠单抗相比含铂化疗+贝伐珠单抗，显著延长了复发/转移宫颈癌患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），且意向治疗（ITT）人群ORR达到65.9%。”

　　“从KEYNOTE-158、KEYNOTE-826研究结果可看出，免疫单药治疗效果并不理想，联合治疗方案是主要的探索方向。”

　　无论PD-L1水平，复发/转移宫颈癌均可受益

　　AK104是靶向PD-1、CTLA-4的双特异性抗体，单药治疗复发/难治宫颈癌的ORR可达33%，中位PFS达3.75个月。AK104联合标准治疗能否进一步提高疗效？

　　研究纳入45名复发/转移宫颈癌患者，给予AK104+标准化疗±贝伐珠单抗。研究主要终点为安全性，次要终点为ORR、缓解持续时间（DOR），疾病控制率（DCR）、研究者评估的PFS（RECIST1.1）、OS、PK/PD、ADA。研究设计了3个队列：

　　队列A-15：AK10415mg/kgivq3w+多西他赛+卡铂/顺铂ivq3w；

　　队列A-10：AK10410mg/kgivq3w+多西他赛+卡铂/顺铂ivq3w；

　　队列B-10：AK10410mg/kgivq3w+多西他赛+卡铂/顺铂ivq3w+贝伐珠单抗15mg/kgivq3w。

　　患者基线情况

　　结果发现，A-15、A-10、B-10队列经确认的ORR分别为66.7%、68.85%、92.3%；DCR分别为100%、93.8%、100%。目前，PFS、OS数据尚未成熟。

　　3个队列的疗效数据

　　安全性方面，所有入组患者均出现治疗相关不良事件（TRAE）；A-15、A-10、B-10队列≥3级TRAE的发生概率分别为60%、43.8%、78.8%；免疫治疗相关不良反应（irAE）的发生率分别为66.7%、50%、50%；≥3级的irAE发生率分别为26.7%、6.3%和14.3%。

　　3个队列的安全性数据

　　王静教授总结道：“在本次研究中，AK104联合含铂化疗±贝伐珠单抗的耐受性良好，且无论PD-L1CPS状态如何，AK104联合含铂化疗±贝伐珠单抗均显示了良好的抗肿瘤活性。”

　　双特异性抗体机制优势尽显，能否战线前移？

　　在肿瘤微环境中，肿瘤浸润T细胞的PD-1与CTLA-4通常共表达。AK104作为双特异性抗体，可以同时结合PD-1和CTLA-4，增加淋巴细胞对肿瘤的选择性。而外周T细胞的PD-1表达较少，多数情况下AK104只与CTLA-4结合，在外周滞留的概率更低，分布更少。“AK104通过其机制优势实现了高效低毒的临床效果。”王静教授分享。

　　王静教授指出：“目前有许多免疫联合疗法的数据公布，结果显示免疫治疗在宫颈癌晚期二线、晚期一线还有局部晚期联合放化疗的疗效出色。未来，免疫治疗联合抗血管生成、双免疫治疗能否在治疗中线数前移？能否应用于全人群？联合疗法给药如何排兵布阵？这些都将是外来的探索方向。”

　　AK104的III期试验仍在进行之中，期待能给我们带来更好的疗效数据，未来能够广泛应用于临床。

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