在一项新的研究中，来自英国诺丁汉大学和南安普顿大学等研究机构的研究人员发现一组常用于治疗勃起功能障碍的药物可能能够增强食道癌化疗的效果。他们指出这些称为PDE5抑制剂的药物可以通过靶向居住在肿瘤周围的称为癌症相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblast, CAF)的细胞来逆转化疗耐药性。相关研究结果发表在2022年6月21日的Cell Reports Medicine期刊上，论文标题为“Phosphodiesterase type 5 inhibitors enhance chemotherapy in preclinical models of esophageal adenocarcinoma by targeting cancer-associated fibroblasts”。

　　虽然这是早期发现研究，但PDE5抑制剂与化疗相结合，可能比单一的化疗更能缩小一些食道瘤，解决化疗耐药性问题，而化疗耐药性是治疗食道癌的主要挑战之一。

　　食道癌影响着连接口腔和胃部的食物管道，虽然它是一种相对罕见的癌症，但英国是世界上食道癌发病率较高的国家之一，英国每年有9300例新的食道癌病例。

　　目前，与其他癌症相比，这种疾病的预后和治疗方案要差得多，大约只有十分之一的患者能存活10年或更长时间。造成这种情况的部分原因是，在许多情况下，它可能对化疗产生耐药性，大约80%的患者没有反应。

　　食道癌对化疗的耐药性受肿瘤微环境的影响，即肿瘤周围的区域。这是由分子、血管和CAF等细胞组成的，它们对肿瘤的生长很重要。它为肿瘤提供食物，并可作为保护性斗篷起作用，阻止化疗等治疗方法产生效果。

　　这些作者希望确定肿瘤微环境中保护肿瘤免受治疗挺像的细胞，以便他们能够靶向它们。他们发现，与健康的食道组织相比，食道腺癌中的PDE5(一种最初存在于血管壁的酶)水平更高。在肿瘤微环境内的CAF中发现了高水平的PDE5。他们还发现，PDE5的高表达与较差的总体生存率有关，这表明PDE5将是一种有效的治疗靶标。

　　之后，这些作者以来自食道肿瘤的CAF为实验对象，测试了一种PDE5抑制剂，即PDE5i。他们发现，PDE5i能够抑制CAF的活性，并使它们看起来更像正常的成纤维细胞。

　　接下来，这些作者从8名患者的15个活组织中提取了肿瘤细胞样本，并利用它们构建实验室生长的人工肿瘤。他们在这些肿瘤上测试了PDE5i和标准化疗的组合。在来自对临床化疗反应不佳的患者样本的12个肿瘤中，9个在用PDE5i靶向CAF处理后对标准化疗敏感。他们还在植入化疗耐药性食道瘤的小鼠身上测试了这种治疗方法，发现这种治疗方法没有不良的副作用，而且化疗与PDE5i相结合比单独化疗更能缩小肿瘤。

　　使用PDE5抑制剂的一个额外好处是，它们已经被证实是一类安全和耐受性良好的药物，在全世界范围内都被给予患者，即使是在这种治疗所需的高剂量下。这些作者还说，如果没有适当的刺激，给食道癌患者使用PDE5抑制剂，极不可能引起勃起。

　　论文通讯作者、南安普顿大学胃肠外科教授Tim Underwood说，“食道瘤的抗化疗特性意味着许多患者接受高强度的对他们不起作用的化疗。找到一种每天都已经安全地开给人们的药物，可能是在解决这种难以治疗的疾病方面迈出的一大步。”

　　由于这些药物的安全性已得到证实，加上这项新研究的积极成果，这些作者的下一步是进行I/II期临床试验，在晚期食道癌患者中测试PDE5抑制剂与化疗的联合使用。如果成功的话，在未来5到10年内，这种治疗方法可能帮助每年约9300名被诊断为食道癌的患者中的很大一部分。这项新的研究可能为PDE5抑制剂在其他癌症类型中的应用铺平道路。

　　英国癌症研究中心首席执行官Michelle Mitchell说，“开发新的癌症药物是非常重要的，但从头开始做是一个具有挑战性的过程，许多人在这个过程中都失败了。我们也一直热衷于探索用于其他疾病的现有药物是否能有效治疗癌症。如果这些药物被证明是成功的治疗方法，它们也将被证明是更容易负担得起的，并能更快地提供给患者。在过去40年里，食道癌的治疗进展只有有限的改善，这就是为什么我们把它作为研究重点。我们期待着看到PDE5抑制剂与化疗的联合治疗在临床试验中的表现。”(生物谷 Bioon.com)

　　参考资料：

　　Benjamin P. Sharpe et al. Phosphodiesterase type 5 inhibitors enhance chemotherapy in preclinical models of esophageal adenocarcinoma by targeting cancer-associated fibroblasts. Cell Reports Medicine, 2022, doi:10.1016/j.xcrm.2022.100541.

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