对于大型生物制药公司而言，“重磅炸弹”产品为其带来丰厚收益的同时，后续也需要面临专利悬崖的挑战。到2030年前，多家药企的大部分收入支柱产品都将面临仿制药或生物类似药的竞争，很有可能导致相关产品的收入迅速下降。

　　制药公司通过内部创新、合作和并购不断为专利到期做准备。聪明的公司已经从之前的专利悬崖中吸取了教训，在重磅产品即将失去保护时，抢占销售下滑的先机。

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　　默沙东：生物仿制药竞争

　　2021年，默沙东的Keytruda全年销售额高达172亿美元，同比增长20%。默沙东预计，Keytruda在2022年会突破200亿美元大关。然而，Keytruda将从2028年和2030年开始，分别在美国和欧洲面临生物仿制药竞争。

　　Keytruda是由默沙东开发的一款PD-1单抗，2014年率先在美国上市，2018年在中国上市，目前已在全球获批超20种适应症。自2018年销售额反超BMS的Opdivo后，Keytruda就一直保持快速增长趋势，多年蝉联PD-1/PD-L1单抗的销售“王座”。

　　信用评级机构穆迪的高级副总裁Michael Levesque表示，如果排除默沙东COVID-19药物Lagevrio(Molnupiravir)，Keytruda在默沙东目前的收入中占比近40%。

　　为了应对不断逼近的专利悬崖，默沙东推出了几项关键的应急计划，其中之一是开发Keytruda与其他肿瘤药物的联合疗法。借助Keytruda，默沙东或许可以迅速转变为全球领先的肿瘤学公司之一。

　　而据《华尔街日报》报道，默沙东正考虑收购ADC领域的领头羊公司Seagen。业内猜测，默沙东此举或是在寻求Keytruda以外的业绩增长点。默沙东全球肿瘤学总裁Jannie Oosthuizen也曾公开在2022年BIO上表示，默沙东在寻找可以“为系统增加重大价值”的交易。

　　此外，默沙东还拥有9价HPV疫苗Gardasil，以及降糖药Januvia，2021年的销售额分别为56.73亿美元、52.88亿美元，尽管无法比肩Keytruda带来的贡献，但它们也是超级“重磅炸弹”的一员。默沙东对这两款产品的持续增长抱有信心。

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　　辉瑞：并购能力与风险

　　到2030年，辉瑞将有11款重要药物失去专利保护。

　　乳腺癌药物Ibrance以及与BMS合作的Eliquis，预计将在2025年占辉瑞总收入的23%。而到2030年，Ibrance与Eliquis的收入预计将下降77%，分别损失61亿美元和48亿美元。

　　此外，辉瑞与安斯泰来合作开发的前列腺癌药物Xtandi将于2027年在美国失去专利保护，其2025-2030年间收入将损失87%，即15亿美元。“重磅炸弹”转甲状腺素蛋白淀粉样变性疗法Vyndaqel/Vyndamax在此期间将损失27亿美元，另外18亿美元的收入损失将来自JAK抑制剂Xelianz。

　　与默沙东的Keytruda类似，如果不包括COVID-19产品，上述药物也占辉瑞总收入的40%。不过，辉瑞的目标非常明确，他们透露，计划到2030年从并购中获得250亿美元的风险调整收入。

　　COVID-19产品为辉瑞带来了巨额收入，加上其计划分拆与GSK的消费者保健公司有可能获得的现金，都为公司的并购计划提供了强有力的保障。辉瑞已经有所行动，今年上半年共进行了4笔收购，超过上半年大型制药公司收购总数的五分之一。

　　虽然肿瘤学是辉瑞的主要关注点，但手握大量现金的辉瑞正在继续投资扩展其他管线。

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　　BMS：新生代产品或将弥补缺口

　　2月，BMS公布的2021年业绩显示，公司全年总收入463.85亿美元，同比增长9%。研发投入114亿美元，同比增长2.3%。

　　值得注意的是，BMS收购新基获得的血癌药物Revlimid、与辉瑞合作开发的抗凝药Eliquis，以及PD-1抑制剂Opdivo在其中占据了最大份额。

　　Revlimid和Eliquis是BMS目前拥有的两款年销售额过百亿美元的超级“重磅炸弹”，不过Revlimid将在2022年失去市场独占。BMS预测，2020-2025年间由Revlimid专利到期导致的损失约为120亿-140亿美元。

　　目前可以给BMS带来明显增长动力的，还是标杆产品Opdivo。虽然Opdivo的销售额在2020年一度出现下滑，2021年又遭遇了二线肝细胞癌和二线以后肺癌适应症撤回的负面消息，但在2021年，Opdivo获批一线治疗肾细胞癌等多个新适应症，让Opdivo又重回增长势头，年销售收入为75.23亿美元，同比增长8%。

　　Opdivo也在探索免疫辅助治疗以及“O+Y”“PD1+LAG3”的联合疗法，可以预见，Opdivo未来还是会成为BMS的“头牌”。

　　不过，作为全球首个PD-1免疫治疗药物，Opdivo将于2028年在美国面临专利到期，届时，生物仿制药将侵蚀56%的市场。

　　为了填补销售损失，BMS计划推出几款新产品，这些产品总销售额预计在2029年将超过250亿美元。其中包括贫血药物Rebrozyl、心肌病药物mavacamten、用于炎症性疾病的TYK2抑制剂deucvacitinib，以及LAT-3免疫肿瘤药物relatlimab等。

　　根据GlobalData的数据，如果肥厚型心肌病药物mavacamten能够获批用于常见心肌病亚型，BMS预计到2025年将实现9.58亿美元的销售额。

　　此外，Breyanzi(CD19 CAR-T)、Zeposia等新生代产品也被BMS寄予厚望，2022-2023年被BMS视为释放新产品组合价值的关键时期。

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　　其他制药公司：销量下滑不可避免

　　艾伯维的Humira(阿达木单抗)是一款TNF-α单抗，自2002年上市后，不断拓展的适应症使其获得了巨大的市场份额。

　　2013年以来，Humira连续多年蝉联“药王”桂冠，2021年更是以3.5%的小幅增长实现了206.94亿美元的收入，完成单只药品年销售额突破200亿美元的神迹。Humira自上市以来的累计销售收入达1916亿美元。

　　然而，Fierce Pharma发布的《2021年全球最畅销药品top20》报告显示，2021年Humira从“药王”的宝座跌落，其药品独占期也将于2023年终结。

　　尽管如此，艾伯维似乎不太慌乱。其新免疫学药物Skyrizi和治疗多种炎症的Rinvoq(JAK抑制剂)，短期内获批多项适应症，或将成为新一代“药王”。这两款药物暂时不会面临专利到期的问题。但需要指出，此前JAK抑制剂也陷入了安全性争议，受到FDA的安全警告。

　　2021年赛诺菲的财报显示，其总营收高达377.61亿欧元，同比增长7.1%。其中仅Dupixent一款药物就占据了13.9%的份额，是赛诺菲销售额最大的产品。

　　除了Dupixent，赛诺菲的Lantus、Enoxaparin、Plavix这3款经典产品也在面临仿制药围城的尴尬局面，销售额连年下滑。离Dupixent专利到期还有不到6年的时间，赛诺菲的管线中却似乎还未出现“继任者”。

　　赛诺菲首席执行官Paul Hudson自上任以来，就一直在进行并购活动以扩充管线，未雨绸缪。不难看出，赛诺菲将重点放在免疫炎症、罕见病、肿瘤、疫苗等关键研发领域，在新技术和新药物方面，也显得格外积极。

　　赛诺菲执行副总裁、全球研发负责人John Reed曾对外透露，公司已有了清晰的计划表：2022年将提交8个主要上市申请，未来3至5年还会再增加20多个涉及免疫学、肿瘤学、罕见血液病和疫苗产品的上市申请。

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