耐药，就像癌细胞对靶向药的复仇。癌细胞被靶向药打压了一段时间后，它们又会悄无声息地卷土重来，给癌症患者带来疾病进展，甚至会带来致命一击。耐药后，患者往往只能另寻他药。与此同时，科学家与癌细胞的抗争从未停止，靶向药的耐药难题也不断地驱使着他们研发新一代的靶向药。

　　但新药的研发进程往往赶不上耐药的速度，以EGFR靶向药为例，通常情况下，耐药时间约为10-14个月[1]。而靶向药的耐药机制如迷雾一般，笼罩在研发新药的道路上。这时候，科学家又该如何另寻出路呢？

　　最近的一项研究似乎找到了解决耐药难题的方法，这个方法从一种新的耐药机制着手，通过清除那些耐药的癌细胞，从而让原本的靶向药跨过耐药难关，重新发挥其神奇疗效。

　　01、原来癌细胞中是有“医疗兵”的！

　　癌细胞的疯狂生长离不开基因突变，科学家正是利用了癌细胞的这个特性，研发出了能精准打击某个基因突变靶点的靶向治疗。因此，靶向治疗也被称为能精准制敌的“生物导弹”。

　　但癌细胞也不是吃素的，就算“生物导弹”来了，它们还能自救。因为癌细胞有一项非常重要的能力，就是能在导弹灭杀癌细胞后派出“医疗兵”。这种医疗兵具有修复癌细胞的能力，这种能力科学家称之为DNA损伤应答反应（DNAdamageresponse，DDR）。

　　DDR原本是很多正常细胞都拥有的一种能力。这是因为，当细胞在受到内源性或外源性刺激后，派出医疗兵及时修复DNA，这能保证细胞遗传物质的稳定，使细胞在受伤后依旧能正常发挥遗传物质的功能，避免出现基因不稳定而出现癌变的情况[2]。

　　但有研究发现，在靶向治疗“生物导弹”下存活下来的残留癌细胞，及随后发生的DNA损伤修复是癌细胞产生耐药性的重要原因[3]。

　　原来癌细胞被靶向药精准打击后，总会有些比较命大的癌细胞，在生物导弹的强烈攻击下还能幸存下来。这些幸存癌细胞，其遗传物质DNA双链可能会发生断裂，这是DNA损伤中最严重的一种，就像在战场上士兵脑部负了重伤，比起其他部位，最重要的是要及时处理脑部的伤情。

　　所以它们在发生DNA双链断裂后，会发出一些“求救信号”，而这些信号就会引来“医疗兵”。最近来自杜克大学的一项研究发现[4]，癌细胞DNA双链的修复可能依赖于一种非常关键的酶——ATM酶。ATM酶作为癌细胞的“医疗兵”，能为癌细胞疗伤，也就是修复断裂的DNA双链。当癌细胞的DNA双链被修复完成后，癌细胞又会重回战场，从而成为靶向治疗后的残余癌细胞。

　　这些从受伤中康复的残余癌细胞，会组成一支更加强大的“耐药敌军”，继续在人体这个战场上兴风作浪，因此靶向药就产生耐药性了。

　　那么，能否通过干预医疗兵ATM酶的“救援行动”（DNA损伤修复），来解决靶向药的耐药难题呢？于是杜克大学的这个研究团队围绕着这一发现，继续展开了研究。

　　02、新增武器，遏制“耐药敌军”建立

　　研究人员将ATM抑制剂与靶向药吉非替尼联合处理体外癌细胞株（包括对靶向药敏感和已经耐药的细胞株），观察这种联合疗法能否缓解癌细胞的耐药情况。

　　研究发现，ATM抑制剂不仅能增加原始EGFR突变型非小细胞肺癌细胞株的敏感性，也能增加对吉非替尼耐药后的EGFR突变细胞株的敏感性。

　　也就是说，新增的这个武器——ATM抑制剂，与靶向药联合使用时，可以通过阻碍医疗兵ATM酶的“救援行动”，来遏制残余癌细胞建立起一支强大的“耐药敌军”，使靶向药继续发挥其疗效，有效清除残余癌细胞，从而解决靶向药耐药难题。

　　不过，上述的研究主要基于体外细胞实验。随后，研究团队转而观察小鼠体内的耐药癌细胞能否在ATM抑制剂和靶向药的联合疗法中获益。

　　研究结果表明，在整个研究期间，联合疗法让小鼠产生了持续的肿瘤消退现象，而单独使用的EGFR抑制剂奥希替尼，在后来产生了耐药，随后肿瘤进展。这一发现进一步证明，ATM抑制剂联合靶向药能有效清除残余癌细胞，从而缓解靶向药的耐药情况。

　　该研究还观察了EGFR突变非小细胞肺癌患者的ATM突变情况。结果发现，与缺乏ATM突变的患者相比，携带ATM突变且功能丧失的肺癌患者接受靶向治疗后的无进展生存期更长。也就是说，那些体内没有医疗兵ATM酶的肺癌患者，接受靶向治疗后可能更不容易耐药。

　　这项研究意义重大，如果在临床研究中，也能证实ATM抑制剂联合靶向药能有效增强疗效和缓解耐药，癌症患者面临的耐药难题将得到攻克。

　　结语

　　或许有觅友看完这篇文章，会觉得ATM抑制剂的临床应用遥遥无期。但觅友可能不知道，目前已经上市的一些PARP抑制剂，实际上也是一类能阻碍癌细胞医疗兵“救援行动”的抗癌药物，目前主要用于卵巢癌。

　　PARP抑制剂的抗癌原理简单来说，就是通过抑制癌细胞的DNA损伤修复、促进癌细胞发生凋亡，来增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效[5,6]。

　　过去，从发现PARP抑制剂的抗癌作用，到第一个PARP抑制剂获得批准，花费了十多年的时间。但科普君相信，随着科学技术的进步和临床研究的广泛开展，新药的研发速度和获批速度将越来越快。相信在不久的将来，包括ATM抑制剂在内，会有越来越多能缓解耐药的好药不断涌现。到那时候，因为有药可用，或许耐药已经不算是抗癌路上的一道难关了。

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