MET抑制剂赛沃替尼的上市，中国开启MET元年，打破了MET通路异常患者以往“无药可医”的困境。为了提高临床医生对MET通路异常的认识，推动罕见突变肿瘤的规范化诊疗，医学界传媒特推出“MET胜例在沃——罕见突变肿瘤MET抑制剂赛沃替尼治疗优秀病例征集活动”。

　　在8月份，共5个优秀病例入选并发布在医学界肿瘤频道，分别由福建省肿瘤医院林锦培教授、天津医科大学肿瘤医院张维红教授、福建省肿瘤医院黄章洲教授、复旦大学附属肿瘤医院林莹教授、安徽医科大学第二附属医院胡小龙教授提供。对此，“医学界”特邀湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院邬麟教授对这些病例进行了总结和点评，以吸取临床经验，并促进MET规范化诊疗。

　　病例精彩内容回顾

　　病例1：69岁女性患者，确诊为左肺上叶浸润性低分化腺癌合并多发淋巴结转移、骨多发转移（cT2aN2M1c，IVB期），ECOG体能状态（PS）评分为3分，基因检测结果显示MET14号外显子跳跃突变和MET扩增，免疫组化结果为PD-L1阴性。患者从2021年12月开始接受赛沃替尼一线治疗，治疗后症状逐渐改善，病灶显著缩小，最近一次复查时仍维持疾病稳定（SD）。（点击查看完整病例）

　　病例2：71岁男性EGFR21L858R突变的左肺腺癌伴多发淋巴结转移（T3N2M0，ⅢB期）患者，一线治疗方案为埃克替尼+左肺放疗，之后因脑转移换用奥希替尼+贝伐珠单抗+全颅放疗二线治疗。6个月后患者肺部病灶进展，并且基因检测显示MET扩增。患者采用奥希替尼+克唑替尼三线治疗，但2个月后复查发现肺部病灶进展，故换用奥希替尼+赛沃替尼四线治疗。用药7个月时，疗效评价显示肺部病灶维持SD，腹膜后病灶部分缓解（PR），颅内病灶PR；用药10个月时，疗效评价为总体PR。（点击查看完整病例）

　　病例3：53岁女性晚期右肺腺癌患者，同时伴有右肺门、纵隔、双锁骨区淋巴结转移，骨、肝、脑多发转移（cT2N3M1c，IVB期），EGFR19del突变。一线和二线分别使用埃克替尼和奥希替尼，三至六线分别接受标准化疗、抗血管生成药物等治疗方案，期间配合脑转移灶以及锥体转移灶放疗，但疗效不佳，疾病均快速出现进展。2021年10月，患者进行采用液滴式数字PCR（ddPCR）基因检测，结果显示为MET扩增，七线接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗，肿瘤SD，PFS已达到9个月。（点击查看完整病例）

　　病例4：60岁女性右肺非小细胞癌伴多发转移（cT3NxM1，IV期）患者，基因检测发现MET14号外显子跳跃突变后，使用赛沃替尼一线治疗，起效迅速，1个月达到PR，并持续维持PR，PFS达8个月。（点击查看完整病例）

　　病例5：77岁左肺鳞癌伴骨转移（cT3N3M1cIVB期）患者，基因检测显示MET14号外显子跳跃突变。经赛沃替尼600mgQD治疗后，患者肿瘤缩小42%，获得PR，并且安全性可耐受。目前该患者已经用药近10个月，仍在持续获益中。（点击查看完整病例）

　　邬麟教授总结点评

　　随着分子检测技术的发展，越来越多的肺癌驱动基因被发现，MET、RET、HER2等罕见靶点也逐渐被人们所熟知。虽然这些罕见靶点较为少见，但由于我国肺癌人群基数庞大，因此存在罕见靶点突变的患者并不少见。所幸的是，近些年来新药研发进展迅猛，使多种罕见靶点突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者迎来了更好的治疗选择。

　　凭借着在II期注册研究中所展现出的异疗效和安全性，2021年6月，赛沃替尼在国内获批用于治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC，成为我国首个且目前唯一获批上市的高选择性MET抑制剂，填补了我国MET靶向治疗的空白。自上市1年多以来，赛沃替尼也不负众望，在临床实践中同样表现出色，惠及了大量MET异常的患者。

　　2022年8月，“MET胜例在沃”项目共发布5个优秀病例，MET异常类型包括MET14号外显子跳跃突变、继发MET扩增和MET14号外显子跳跃突变合并MET扩增，组织类型包括肺腺癌和肺鳞癌，有一线治疗也有超后线治疗，且部分患者体能状态很差，但经赛沃替尼治疗均获得了显著的疗效，且安全性良好，对临床实践中MET异常诊疗具有重要的借鉴意义。

　　NSCLC患者应常规检测MET异常

　　NSCLC患者中MET异常的主要类型包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET过表达、MET融合等。其中，MET14号外显子跳跃突变和MET扩增检测已经获得了国内外指南的常规推荐。

　　2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南[1]推荐，对不可手术III期及IV期患者非鳞癌组织标本，进行MET14号外显子跳跃突变的检测，并且将推荐级别上调至I级。因此，临床上建议有条件的患者尽可能进行基因突变的筛查，无论是一代/二代测序（NGS）还是逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）技术，在基因检测可及的情况下，患者应尽可能确认基因突变情况，若组织标本不可及，血液标本也可作为重要的补充。从而实现用药的精准化，提高患者的治疗获益。

　　原位杂交技术（FISH）是目前检测MET扩增的金标准，能够区分出定点扩增和多倍体。但存在组织标本不可及等情况时，可考虑血液NGS、液滴式数字PCR（ddPCR）等检测方法。继发MET扩增是EGFR-TKI靶向治疗的常见耐药机制，也可能发生在ALK-TKI、RET-TKI治疗耐药后，因此临床上驱动基因阳性的患者在治疗过程中应该多次进行动态的基因检测，以达到精准治疗以及全程管理的目的，延长患者生存时间。

　　此外，需要指出的是，虽然驱动基因突变更多发生于肺腺癌患者，但也可能发生于肺鳞癌患者中。上述病例5就是肺鳞癌患者，但检测出了MET14号外显子跳跃突变，并且经赛沃替尼治疗后肿瘤缩小42%，获得PR。之前也有研究显示，MET14号外显子跳跃突变在肺鳞癌患者中的发生率约为1%[2]。由此可见，临床上也应重视对肺鳞癌患者的MET异常检测，避免其错失靶向治疗的良机。

　　总体而言，不同的检测方法各有其优劣势。在临床实践中，临床医生可根据患者的具体情况选择合适的检测方法。目前，《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》正在撰写中，非常期待该共识的发布，从而指导MET异常的临床检测，助力临床医生规范诊疗。

　　赛沃替尼用于不同MET异常类型的疗效确切且安全性良好

　　高选择性MET-TKI的问世，延长了MET异常NSCLC的生存时间，无疑是MET异常治疗所取得的突破性进展。赛沃替尼作为我国唯一获批的MET-TKI，对MET14号外显子跳跃突变NSCLC的疗效显著。在II期注册研究[3,4]中，赛沃替尼治疗的客观缓解率（ORR）为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，总人群中位无进展生存期（mPFS）达6.9个月，中位总生存期（mOS）达12.5个月。针对高龄、基线状况不佳、肺肉瘤样癌（PSC）及伴脑转移等难治人群，赛沃替尼亦显示出优秀的抗肿瘤活性。

　　值得一提的是，除了肺腺癌和PSC外，研究中还有5%的患者为鳞癌（4%鳞癌，1%腺鳞癌）。也就是说，无论组织类型如何，这些患者都可以从赛沃替尼治疗中获益。上述病例4和病例5均为MET14号外显子跳跃突变的NSCLC患者，且病例5为肺鳞癌，经赛沃替尼治疗均获得PR，也再次印证了赛沃替尼用于不同组织类型肺癌患者中的获益。

　　此外，赛沃替尼+奥希替尼双靶联合治疗不仅可用于一/二代EGFR-TKI耐药后MET扩增，并且是目前唯一有用于三代EGFR-TKI耐药后MET扩增的研究证据支持的方案。TATTON研究[5]结果显示，对于奥希替尼后线耐药难治的MET扩增NSCLC患者，赛沃替尼联合奥希替尼治疗的ORR为33%，mPFS为5.5个月。近日公布的SAVANAH研究初步结果[6]显示，双靶治疗在MET高扩增/高过表达（IHC90+和/或FISH10+）人群中显示出具有前景的临床疗效，ORR为49%，中位缓解持续时间（DoR）为9.3个月，mPFS为7.1个月。

　　上述病例2和病例3之前均使用过三代EGFR-TKI治疗，并且发生了继发MET扩增耐药，经赛沃替尼+奥希替尼治疗后，至今已获得9-10个月的PFS，并且还在持续获益中。特别是病例3，之前已经历经六线治疗，情况非常复杂，但赛沃替尼+奥希替尼治疗仍然效果显著，有望给患者带来超出预期的生存时间。

　　病例1为MET14号外显子跳跃突变合并MET扩增，这种情况在临床上比较少见，但也有研究发现携带MET14号外显子跳跃突变的NSCLC约8%-15%伴随有MET扩增，因此也值得临床医生重视。而且，病例1接受赛沃替尼治疗至今已获得约9个月的PFS，也提示了赛沃替尼对于不同MET异常类型的疗效。

　　克唑替尼耐药后换用赛沃替尼或可行

　　从病例2的治疗过程来看，该病例在检测出MET扩增耐药后，首先选择了奥希替尼+克唑替尼治疗，但2个月后复查发现肺部病灶进展，也就是说PFS只有2个月。之后其换用奥希替尼+赛沃替尼治疗并获得了PR，PFS至今已超过10个月。因此，该病例给临床医生带来的另一个启发是，EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC患者，如果率先使用了克唑替尼，那么耐药后换用赛沃替尼是可行的，可能给患者带来持久的生存获益。

　　总之，这些病例为临床上MET精准诊疗提供了宝贵的经验，希望未来随着循证医学证据的不断丰富和更多临床经验的积累，MET-TKI能够惠及更多患者。

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