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克服三阴性乳腺癌耐药新机制!

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2022-09-08 16:03:00

  JHematolOncol:环状RNA通过破坏PKR稳定抑制三阴性乳腺癌应激颗粒组装并克服阿霉素耐药


  ▎临床问题:


  环状RNA(circRNAs)是一种具有高度进化保守性和稳定性的新型调控RNA。CircRNAs有望成为多种恶性肿瘤的潜在诊断生物标志物和治疗靶点。然而,CircRNAs在三阴性乳腺癌(TNBC)中的调控功能和潜在机制在很大程度上是未知的。


  最新发表在JHematolOncol期刊的一项研究筛选和验证了乳腺癌(BC)和TNBC组织中调控异常的CircRNAs,以及其具体的调控机制。


  ▎研究方案:


  研究者采用RNA高通量测序技术、qRT-PCR和原位杂交技术筛选CircRNAs。然后利用体外实验、动物模型和患者来源的类器官(PDOs)来探索候选circRNAs在TNBC中的作用。为了研究其潜在机制,进行了RNA下拉实验、RNA免疫沉淀(RIP)、共免疫沉淀(co-IP)和蛋白印迹法。


  ▎主要发现:


  本研究证明了circRNA-CREIT在阿霉素耐药的TNBC细胞中异常下调,并与不良预后相关。


  RNA结合蛋白DHX9与侧翼的反向重复Alu(IRAlu)序列相互作用,并抑制反向剪接,从而降低circRNA-CREIT表达。


  通过体外实验、动物模型和患者来源的类器官,结果发现circRNA-CREIT过表达显著增强了TNBC细胞对阿霉素的敏感性。


  在机制上,circRNA-CREIT作为支架促进PKR与E3连接酶HACE1的相互作用,并通过k48连接的多泛素化促进PKR蛋白的蛋白酶体降解。


  PKR/eIF2α信号轴表达降低被认为是circRNA-CREIT的关键下游效应,其减弱应激颗粒(SGs)的组装,从而激活RACK1/MTK1凋亡信号通路。


  进一步的研究表明,SG抑制剂ISRIB和阿霉素联合使用可协同抑制TNBC肿瘤生长。


  此外,circRNA-CREIT可被包裹至外泌体中,使TNBC细胞对阿霉素敏感。


  ▎展望:


  本研究表明,靶向circRNA-CREIT和SGs可作为治疗TNBC化疗耐药的有效策略。


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