吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛刷新HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PFS获益高度，或将重新定义一线治疗新标准。

　　欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于2022年9月9日至13日隆重召开，本次大会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展的PHILA研究以minioral形式（LBA19）公布中期数据。PHILA研究是一项评价吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床试验，根据本次大会公布的结果显示，吡咯替尼联合组的中位无进展生存期（mPFS）突破2年[1]，是目前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的最长mPFS，有望改写HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗格局。医学界肿瘤频道特邀徐兵河院士剖析PHILA研究的重磅成果和临床意义，现将精彩内容梳理如下，以飨读者。

　　历史突破——吡咯替尼刷新HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PFS获益高度，改写临床实践拭目以待

　　PHILA研究于2019年4月启动，徐兵河院士作为牵头者带领全国共40家中心共同参与。共入组590例受试者，按照1:1随机分组（研究组和对照组的曲妥珠单抗经治患者分别为46/297和42/293）。主要研究终点是研究者（INV）评估的PFS，次要研究终点包括独立审查委员会（IRC）评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。该研究于近期完成主要研究终点--PFS的中期分析，独立数据监察委员会（IDMC）评估主要终点中期分析结果达到方案预设的优效标准，并于2022年ESMO进一步公布研究数据。

　　徐兵河院士对此表示：“目前，HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗仍是曲帕双靶联合多西他赛，在这之后，尽管研究者做了诸多努力，但是迄今为止还没有其他方案能够挑战它的标准地位。我们牵头了全球首个小分子靶向药物吡咯替尼联合大分子曲妥珠单抗和多西他赛，对比曲妥珠单抗联合多西他赛的大规模前瞻性III期临床研究，具有重要意义。”

　　从本次ESMO公布的研究数据来看，截至2022年5月25日，中位随访时间分别为15.8个月和14.9个月，吡咯替尼联合组中，INV评估的mPFS长达24.3个月，显著优于对照组的10.4个月（HR=0.41，95%CI0.32-0.53；P<0.0001），并且曲妥珠单抗是否经治亚组患者中，吡咯替尼联合组都有显著获益，其中经治患者：NAvs9.3个月（HR=0.23,95%CI0.12-0.46）；未经治患者：21.9个月vs10.4个月（HR=0.45,95%CI0.34-0.54）。此外，IRC评估的mPFS，吡咯替尼联合组更是长达33.3个月，而对照组仅为10.4个月（HR=0.35，95%CI0.27-0.46）。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞计数降低(62.6%vs65.2%)、白细胞计数降低(53.2%vs50.9%)和腹泻(46.5%vs3.1%)。3级腹泻主要发生在第1周期，在第2周期及之后周期则大幅下降，未发生4级或5级腹泻。严重TRAE的发生率分别为24.9%和6.1%，治疗相关死亡的发生率分别为0和0.3%。

　　针对上述疗效数据，徐兵河院士表示，吡咯替尼联合组相比对照组，显著延长了INV评估的mPFS长达1年以上，其中曲妥珠单抗经治亚组患者也取得了显著获益，并且IRC评估的mPFS甚至延长接近2年，这些数据令人十分鼓舞。虽然目前尚无头对头对比研究，但是PHILA研究中吡咯替尼联合组取得了超过2年的mPFS获益，显然更加优于曲帕双靶联合多西他赛标准方案的18.7个月[2]，是目前HER2阳性晚期乳腺癌一线靶向治疗中的最长mPFS。

　　对于PHILA研究的安全性数据，徐兵河院士特别指出，虽然研究中治疗相关腹泻的发生率较高，但是主要集中在第一个周期的治疗过程中，后续治疗中腹泻的严重程度和发生率都在逐渐下降，并且临床上对于腹泻的管理较为容易。治疗过程中总体安全性可接受，患者耐受性良好。

　　“该研究成果公布后，可能会改变目前的临床实践，甚至能够改写指南，如果吡咯替尼的一线治疗方案得以获批，相信能为临床医生和患者提供一个新的治疗选择。”徐兵河院士强调道。

　　在谈到该研究可能带给临床上哪些启示时，徐兵河院士表示，首先该研究首次确认了小分子靶向药与大分子单抗联合应用的合理性，这从机制角度上看，可能在于曲妥珠单抗在胞外可以与肿瘤细胞表面的HER2受体结合，通过阻断HER2与其他HER受体的二聚化来抑制肿瘤生长，起到靶向治疗的作用[3]。吡咯替尼是一种泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以靶向HER1、HER2、HER4，通过不可逆地结合胞内酪氨酸激酶区上ATP结合部，抑制酪氨酸激酶磷酸化，进而阻断后续信号传导[4]。二者结合在机制上可以实现互补增效的作用，这可能是该研究获得成功的重要原因。再者，鉴于PHILA研究中，吡咯替尼能为患者带来超过现有一线标准治疗方案的mPFS获益，该研究中吡咯替尼联合组的最终OS改善非常值得期待，希望未来能够实现HER2阳性晚期乳腺癌患者的长期总生存获益。

　　满载殊荣——吡咯替尼多次荣登权威期刊和国际大会，见证国产创新药物的飞跃性突破与发展

　　吡咯替尼经过了十几年的研究探索，从I期临床走向II期，再从II期临床走向III期，并且从晚期二线进军一线，还布局早期新辅助治疗。在这些进阶历程中，吡咯替尼可谓殊荣不断：

　　2017年5月，吡咯替尼的Ⅰb期研究发表于《临床肿瘤学杂志》（JournalofClinicalOncology，JCO）[4]，吡咯替尼因此成为首个仅仅凭借Ⅰ期临床研究就登上国际权威期刊的国产创新药物。

　　2019年5月，吡咯替尼联合卡培他滨的Ⅰc期（BLTN-Ⅰc）研究发表于转化医学研究的顶级期刊《临床癌症研究》（ClinicalCancerResearch，CCR）[5]。

　　2019年7月，吡咯替尼联合卡培他滨的Ⅱ期临床研究同样荣登JCO[6]。值得强调的是，早在2017年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，该研究已经披露成果，并且被SABCS列为2017年乳腺癌重大事件年度回顾之一，得到了国内外同行的高度评价与一致认可。而且基于该研究结果，2018年，吡咯替尼就已经获得国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准上市，这也是国家医政改革之后，中国实体瘤领域首个凭借II期临床研究获有条件批准上市的创新药物。2019年，吡咯替尼被纳入国家医保，大大提升可及性和可负担性。

　　在Ⅱ期临床研究之后，紧接着徐兵河院士牵头开展了扩大样本量的III期PHOEBE研究，研究成果分别以口头报告形式亮相于2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）和2021年SABCS。并且基于PHOEBE和PHENIX研究成果，2020年，吡咯替尼获得NMPA完全批准上市，联合卡培他滨用于HER2阳性、接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者的治疗。不仅如此，2021年2月，PHOEBE研究全文发表于《柳叶刀·肿瘤学》[7]，吡咯替尼由此成为国内首个登顶《柳叶刀·肿瘤学》的抗HER2小分子靶向药物。

　　2022年5月，吡咯替尼获批第二个适应证，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。

　　本次PHILA研究荣登2022年ESMO大会，这意味着吡咯替尼的一线治疗获益也得到了国际学者的高度认可，该研究成果也将推动吡咯替尼的进一步发展。

　　总的而言，徐兵河院士表示，吡咯替尼一路走来，多次荣登权威期刊和国际大会舞台，还创造了国产创新药物的多个“第一”，它的成功深刻诠释了me-better或first-in-class的创新优质药物更容易受到国内外专家学者的高度关注与认可。

　　探索不断——中国原研创新药物已获得飞速发展，未来仍需进一步努力

　　在进一步谈到目前国产创新药物研发和临床试验开展的现状时，徐兵河院士指出：“回顾20多年前，中国能够从事高质量临床研究的人员并不多，而现在全国几十家医院都可以牵头多中心的临床试验，研究人员和机构数量都在逐渐增加；其次，目前国产原研药物的研发呈现出顶峰发展态势，相比过去我们都是开展进口药物的临床研究，而现在全国越来越多的研究中心采用国产新药，并且从比例上看，远远超过了采用国外新药开展临床试验的数量，这是非常大的一个变化，也希望今后能够有更多的国产原创、first-in-class药物进入临床研究；第三，近几年，国内新药审批的速度和数量明显提升，10年前可能只有一种抗肿瘤新药上市，但是在2021年，就有10多种新药获批，这些都说明国内药企研发实力的明显增强。第四，过去很少有中国学者能够站上国际舞台进行口头报告，特别是报道中国原创性临床研究的机会更少，而现在每一届国际大会上，都可以看到很多中国学者向国际同道展示中国原创性研究成果的身影，并且越来越多原创性研究报道得到了国际顶级期刊的青睐。上述提到的吡咯替尼就是很好的例证，作为国产1.1类创新药物，基于它的惊艳表现，受到了国际学者的高度关注与肯定。”

　　总体而言，中国的临床研究经历了一个漫长的过程，在过去的20多年中，通过不断模仿、追赶，直至在某个领域实现自身突破，在这个过程中积累了丰富的开展临床试验的经验，也培养了大批能够从事高质量临床研究的队伍。同时徐兵河院士强调，中国临床研究要想获得突破，离不开创新药物的研发。值得高兴的是，通过医药公司、研究者们的共同努力，中国创新药物的研发征程正在不断向前推进。从过去的me-too，到后来的me-better，甚至到现在的first-in-class，中国的创新药物研发取得了快速的发展，国产first-in-class或1.1类创新药物越来越多。最后，徐兵河院士还补充道：“当然我们还存在一些不足，从目前的发展趋势来看，我们国家在新药研发领域属于全球第二梯队的领跑者，这与美国等发达国家还存在较大差距，所以未来，我们还应该保持谦虚的态度埋头苦干，助力更多的中国原研创新药物走向市场，以惠及更多肿瘤患者。”

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