DAWNA-2研究中期分析显示，达尔西利安全性可靠，不良反应易管理。

　　CDK4/6抑制剂的出现改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，疗效和安全性均得到临床专家的广泛认可。目前已在全球获批上市的CDK4/6抑制剂包括达尔西利、哌柏西利、利柏西利和阿贝西利。作为中国1.1类创新药，达尔西利是首个本土自主研发的CDK4/6抑制剂，其在HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗中的疗效已在DAWNA-1研究中得到确证[1]。达尔西利的另一项重磅Ⅲ期临床研究DAWNA-2在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会中以口头报告的形式公布中期分析数据（LBA16），达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗后，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）为30.6个月，客观缓解率（ORR）为57.4%，突破目前同类研究的最高值[2]。大会期间，医学界肿瘤频道特邀天津医科大学肿瘤医院佟仲生教授从药物安全性角度对DAWNA-2研究相关问题进行详细解读，以飨读者。

　　优势：血液学毒性可控、

　　肝毒性更低、可感知副作用低

　　DAWNA-2研究是一项由徐兵河院士牵头的达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的随机、对照、多中心、双盲、Ⅲ期临床研究。本次ESMO大会中发布的安全性数据显示，DAWNA-2研究中达尔西利未出现新的安全性信号，整体安全性与既往研究中报告的相似。总体而言，因不良反应减量（32.5%）和中断治疗的比例较低（4%），表明达尔西利的耐受性较好。

　　血液学毒性方面，与其他CDK4/6抑制剂相似，DAWNA-2研究中达尔西利最常见的血液学不良反应为中性粒细胞减少。但严重中性粒细胞减少事件的发生率仅为0.7%，并且未发生因中性粒细胞减少导致的发热；至首次出现中性粒细胞减少的中位时间为28天，≥3级中性粒细胞减少的中位持续时间仅3天，导致达尔西利治疗中断的发生率仅为0.3%。佟仲生教授表示，“在既往的DAWNA-1研究中达尔西利的安全性表现可圈可点，DAWNA-2研究中其安全性也是相当可靠的。≥3级中性粒细胞减少的中位持续时间短，至首次出现中性粒细胞减少中位时间相较于DAWNA-1研究中有所延长（15天延迟到28天）。这两个数据对于临床实践，尤其在血液学毒性管理中具有指导意义，有利于提升临床医生的用药信心。”

　　非血液毒性方面，达尔西利的肝脏毒性对比其他研究发生率最低。DAWNA-2研究中达尔西利组3级ALT和AST升高的发生率分别为1.7%和0.7%，且未观察到4级ALT和AST升高。该研究结果再次佐证了达尔西利的创新结构优势，达尔西利通过经典电子等排体替换，引入哌啶结构，消除了谷胱甘肽捕获风险，避免潜在的肝脏毒性。中国是乙肝大国，结合中国乳腺癌患者合并HBV感染的患者比例较高的特点[3]，提示达尔西利的长期用药安全性更佳。

　　此外，DAWNA-2研究中达尔西利的可感知副作用发生率较低。中国乳腺癌患者通常较为年轻、相当比例患者确诊时尚未绝经，患者对于生活质量要求较高。达尔西利的可感知副作用小，有利于提高患者的用药依从性，改善患者生活质量。

　　佟仲生教授强调:“DAWNA-2研究主要是在中国人群中获得非常好的安全性数据，对国人来说是利好消息。晚期乳腺癌患者不仅需要长期服药，更优的生活质量也是他们的迫切需求。达尔西利良好的安全性表现，无疑给中国患者提供一个更优的选择。”

　　管理：重视肝功能变化，定期监测血常规

　　积极有效地安全性管理可以减少剂量减低、中断和停药等情况的发生，有助于提高患者的依从性与治疗效果。在晚期乳腺癌患者长期服药过程中，需要关注其治疗相关不良反应和生活质量。晚期乳腺癌患者无论是辅助还是一线治疗期间，往往会使用化疗方案，对肝功能造成一定损伤，因此在CDK4/6抑制剂使用过程中需要重视药物对肝功能的影响。“达尔西利上市后，我们中心有两例肝功能异常的患者，使用达尔西利治疗疗效优异的同时，并未加重肝功能损伤。因此，达尔西利是一类肝毒性较低的CDK4/6抑制剂，对基础肝功能受损的患者无疑是更好的治疗选择。”佟仲生教授强调道。

　　发生中性粒细胞减少时的剂量调整方案与其他CDK4/6抑制剂大同小异。佟仲生教授指出，“在用药前一定要监测病人的血常规，3级以下不良反应或第一次出现3级无需过多地调整剂量；3级伴发热或4级，立即停药。恢复至≤2级之后降低1个剂量水平继续治疗；若下1个周期用药前仍为3级，推迟1周给药，每周监测血常规根据其恢复程度给予合理治疗；若3级中性粒细胞减少再次出现，建议减量。需要注意的是，临床试验过程中，我们不建议常规使用集落细胞刺激因子（G?CSF）治疗，避免影响细胞周期，G?CSF给药时间也无法判定。”佟仲生教授强调道，达尔西利未观察到明显腹泻，对于胃肠功能异常的患者是一种优势，如出现腹泻可对症治疗。

　　“针对HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的DAWNA-2研究，总体来讲安全性可以耐受，在临床实践过程中，我们对达尔西利非常有信心。同时，我们也观察到达尔西利的临床疗效并不次于甚至优于其他CDK4/6抑制剂，未来应用前景非常广阔。”

　　抉择：如何选择合适的CDK4/6抑制剂

　　延长生存时间和提高生活质量是晚期乳腺癌治疗的两大重要目标，在选择具体药物时，会综合评估风险获益比，使患者可以兼顾生存和生活质量[4]。在药物安全性方面，会综合考虑不良反应是否会影响治疗方案的执行；其次，中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的特征与国外患者存在一定差异，例如，一定比例患者合并乙肝病毒感染或胃肠道应激综合征，选择CDK4/6抑制剂时也会考虑药物对肝功能、胃肠功能的影响。

　　关于如何选择合适的CDK4/6抑制剂，佟仲生教授也分享了他的观点：“除了药物安全性之外，最重要的还是要看药物的临床疗效，能否为患者提供长期生存是非常重要的因素。相比其他CDK4/6抑制剂，达尔西利的二线适应症虽然获批较晚，但它卓越的表现也引起业内的关注。在本次ESMO大会中，DAWNA-2研究数据同样令人惊艳，是首个联合AI一线治疗PFS突破30个月、ORR创新高的CDK4/6抑制剂。从目前的研究进展来看，达尔西利一线、二线治疗效果与其他CDK4/6抑制剂相当，但具有独特的肝脏安全性优势，且可感知副作用低，在临床应用中更有优势。”

　　最后，佟仲生教授强调，“作为一款机制独特的原研CDK4/6抑制剂，在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中疗效获益显著、血液学不良反应易于管理、肝毒性更弱、可感知副作用低，或可成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗优选。我们对国产CDK4/6抑制剂充满信心，期待在上市后的真实世界研究中继续验证达尔西利在一线和二线治疗的临床效果。”

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