“每位肿瘤患者有且仅有一次最佳治疗机会”，规范化诊疗成为晚期CRC中流砥柱

　　2020年结直肠癌（CRC）已成为全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，其中新发病例1,931,590例，死亡病例935,173例，分别占全球癌症发病和死亡总数的10%和9.4%[1]。该疾病正严重威胁着全球居民健康，面对这些触目惊心的数字，迫切需要实施规范化诊疗方案来降低疾病死亡率，延长患者生存时间。

　　在此背景下，医学界特别策划了医声·医路系列活动，邀请了来自四川省肿瘤医院的金永东教授和湖南省肿瘤医院的李蓉蓉教授，共同解读晚期CRC规范化诊疗的意义。

　　首当其冲——

　　首诊规范化治疗对实现患者生存获益至关重要

　　关于恶性肿瘤的首诊治疗，金永东教授表示：恶性肿瘤作为一种特殊重大疾病，第一次的治疗抉择至关重要。首次治疗应该选择先手术、先化疗还是先放射治疗，都是非常关键的选择点。恶性肿瘤具有一定的特殊性，区别于高血压、糖尿病这样常见的、多发的慢性病，建议恶性肿瘤的首次诊疗优先选择在三级甲等肿瘤专科医院或者三级甲等综合性医院的肿瘤科，首次诊疗方案也应在多学科诊疗团队（MDT）的讨论下进行决策，因为首次诊疗方案的决策将对后期治疗效果产生深远、巨大的影响，对整个总生存期（OS）起决定性作用。

　　对于首诊治疗的重要性，李蓉蓉教授也认为：初诊给予患者正确的分期、诊断及专业的治疗方案，几乎决定了患者的OS。一方面，首诊治疗方案科学合理，患者接受了最佳的治疗方案，很多早中晚期的患者也有获得治愈的机会。另一方面，即使部分中晚期患者已失去治愈机会，也能够通过早期系统的、专业的治疗方案延长OS，最大程度上改善预后。肿瘤的治疗没有回头路，首诊首治，遵循指南及循证，给予患者规范化、专业化的治疗方案，就像打造大楼的地基，如果地基是泡沫工程，搭建大楼的过程中可能会顷刻崩塌。

　　统筹兼顾——

　　“标准化”“同质化”诊疗全面覆盖不同地域、不同医疗机构

　　对于恶性肿瘤治疗的“标准化”和“同质化”，金永东教授认为：“标准化”并不是统一化，不是所有的患者都应用同样的治疗方案，而是遵循指南，包括CSCO指南、NCCN指南或者ESMO指南，在指南推荐的标准化治疗方案和循证的基础上，给予患者足量、足疗程的治疗。“同质化”是考虑到不同地区的经济基础及医疗水平是参差不齐的，在各地区能够给予患者相同检查或诊疗方案的基础上，尽可能给予当地最优质的诊疗方案，力求缩小不同地域、不同医疗机构间的诊疗差距。

　　李蓉蓉教授对于“标准化”和“同质化”的解读与金永东教授的观点可谓异曲同工，她表示：目前基层医院的诊疗技术和大型三甲医院间仍有很大的差距，追求“标准化”和“同质化”，也就是缩小不同等级医院间的诊疗差距，最大程度使基层医院的患者能够获得安全、有保障的医疗服务，最终落实患者的生存获益。

　　精益求精——

　　“个体化”、“精准化”肿瘤治疗时代已全面开启

　　结合目前肿瘤“个体化”的诊疗趋势，金永东教授表示：“个体化”治疗决策需根据患者个人的耐受程度，包括了患者的年龄、体能评分、基础疾病等，同时也要结合患者的经济基础及个人治疗意愿等综合因素进行考量。需要强调的是，“个体化”与“标准化”并不冲突，它是相辅相成的，所有个体化的治疗方案都需要依托指南及循证为蓝本，再具体问题具体分析，指导个体化的治疗，个体化并不等于随意化。

　　在基因检测和靶向、免疫等药物飞速发展的今天，肿瘤治疗也迈入了“精准化”的治疗时代。李蓉蓉教授对当前CRC的“精准化”治疗进行了相关说明：CRC的精准治疗需要从基因检测的结果出发，不同的基因突变结果，在其所呈现的预后及药物治疗方案的选择上截然不同。在实际工作中，诊疗方案应将左半和右半肠癌作为独立评估的因素，同时根据基因检测结果的不同，为患者制定更加合理有效的个体化诊疗方案，患者才能最大程度获益。

　　RAS基因野生型的CRC患者能从抗EGFR新型靶向药物通过作用于特定基因位点，阻断肿瘤细胞的信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，从而达到抗肿瘤的效果。目前，已经发现的结肠癌的分子靶点包括表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）、人类表皮生长因子受体2（HER2）、v-raf鼠类肉瘤病毒癌基因同源体B1（BRAF）、鼠类肉瘤病毒癌基因（K-Ras）、程序性死亡受体1（PD-1）等抗体。同时多项回顾性研究也表明左半（脾曲至直肠）肠癌和右半（盲肠至横结肠）肠癌的预后有明显差异，右半CRC的预后比左半CRC更差，因此决定患者的治疗方案有所不同。李蓉蓉教授根据目前的指南及多项数据研究的结果对左、右半CRC及部分靶点的治疗进行了如下的相关总结[2-3]：

　　西妥昔单抗对左半CRC患者疗效更好。NCCN指南指出，西妥昔单抗联合化疗适用于KRAS/NRAS/BRAF基因野生型的左半CRC患者。对于右半CRC患者，采用贝伐珠单抗联合化疗相较于西妥昔单抗有更多获益。

　　由于右半CRC的预后本身较差，常规化疗效果欠佳，其MSI-H的比例更高，从免疫治疗中获益更大。针对MSI-H/dMMR的患者，NCCN指南推荐帕博利珠单抗和纳武利尤单抗治疗。

　　针对BRAF突变，NCCN指南提出，贝伐珠单抗联合化疗是目前BRAF突变型mCRC的一线治疗模式。

　　对于目前HER2扩增CRC相关的抗HER2靶向治疗，NCCN指南推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+拉帕替尼在HER2扩增的晚期CRC三线治疗。

　　排兵布阵——后线治疗依然不可偏废

　　目前，肿瘤治疗仍然是一个全程管理的过程，每一线的治疗都不可或缺。对于整体治疗如何进行排兵布阵、后线治疗如何管理，金永东教授指出：很多接受一、二线标准治疗后的患者，疾病进展仍然是常见的，迫切需要有效的三线及后续治疗。后线治疗方案决策与选择也是晚期CRC临床实际诊疗的重点与难点。结合之前所谈到的“标准化、个体化”的精准治疗，三线治疗首先根据指南推荐的标准治疗方案，目标旨在延长生存期，同时保障患者生活质量。其中，对于一线、二线治疗后不能继续耐受化疗的患者，可以选择酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。基于FRESCOIII期研究数据[4]，呋喹替尼已经成为三线标准治疗方案之一。

　　三线治疗的TKI药物选择中，金永东教授结合相关研究进行解读：目前未将呋喹替尼与其他TKI药物进行头对头比较，但在FRESCOHybrid研究设计中，利用FRESCO研究中接受呋喹替尼治疗的人群数据来对比真实世界中使用其他TKI的治疗数据，研究结果显示呋喹替尼组的PFS（无进展生存时间）显著长于其他TKI组（3.71个月vs2.49个月）。研究显示：在中国mCRC患者的后线治疗中，呋喹替尼相比其他TKI的PFS获益更多[5]。

　　呋喹替尼增加了三线治疗药物的选择，李蓉蓉教授结合相关研究表示，临床上对于CRC伴肝转移的患者，她更倾向使用呋喹替尼：从2018年CSCO公布的FRESCO研究亚组分析数据中，呋喹替尼在安全性方面，对于CRC伴肝转移的患者，呋喹替尼组肝毒性与安慰剂组相比无明显差异[6]。无论是否出现肝转移，呋喹替尼的肝毒性与安慰剂组基本一致，因此在临床实际应用中，肝转移患者三线治疗推荐呋喹替尼。

　　目前后线治疗方案仍在不断探索中，抗血管生成联合免疫治疗也在CRC后线治疗中取得了一定进展。2021年ASCO会议上公布的一项呋喹替尼联合信迪利单抗Ib期研究数据，显示出抗血管生成联合免疫治疗在mCRC后线治疗上具有较好的疗效和安全性[7]。金永东教授补充道：临床实践中，有经治的部分患者在抗血管生成联合免疫治疗方案中获益PFS超过一年，但也存在部分疗效欠佳的患者。后续在抗血管生成联合免疫治疗获益人群的甄选上还需要做更多探索。

　　真知实践——

　　全程把控用药不良反应

　　临床后线实践诊疗过程中，关注患者疗效的同时，生活质量也成为医生在后线治疗中关注的重点，因此，药物的不良反应作为评判患者生活质量好坏的重要标准。金永东教授结合他实际诊过程的用药不良反应指出：TAS-102作为化疗药物主要不良反应在骨髓抑制，如果患者在一、二线治疗化疗不太耐受或是骨髓抑制较为明显的的情况下，个人在三线的选择上倾向于TKI类的药物。在临床实际诊疗过程中，呋喹替尼相比于其他TKI类药物不良反应较轻，整体耐受性良好。对于呋喹替尼常见的临床不良反应有高血压、蛋白尿及手足综合征，但反应多为轻度。不良反应的控制需要在治疗过程中做到监测、对症处理及调整用量。例如患者在居家用药的过程中，需要定期监测血压，对于高血压及蛋白尿的处理，应选择血管紧张素受体拮抗剂（ARB）或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类别的降压药，尽可能降低这两种不良反应。另外，除了对症处理，医生会根据患者临床实际情况进行个体化地剂量调整，让患者具有更好的耐受性和安全性。

　　对于呋喹替尼的相关不良反应，李蓉蓉教授谈到：呋喹替尼作为小分子血管生成抑制剂，其中、重度高血压和蛋白尿的发生率在临床中相对少见。呋喹替尼多发生轻度的高血压及蛋白尿，对症处理后都可以得到良好控制。另外，对于手足综合征的处理，临床上一般予以尿素霜或者维E霜进行涂抹，软化角质，日常叮嘱患者减少手足摩擦；如果伴有炎症，指导患者使用抗生素类软膏进行涂抹，保持皮肤清洁干燥、避免感染；如果出现3级以上的手足综合征，临床上也会根据患者实际情况调整药物剂量，基本在对症处理后患者的不良反应都能得到有效控制。在药物肝毒性这方面，呋喹替尼从FRESCO研究亚组分析的数据[6]来看还是较为安全的，即使发生轻度的药物性肝损伤，通过降酶护肝等对症处理，短时间内均可恢复。总体来说，呋喹替尼的耐受性和安全性较为良好，对于控制不良反应的发生需要予以监测随访、对症处理，才能有效保障患者用药安全，提升患者生活质量。

　　总结

　　恶性肿瘤患者有且仅有一次最佳治疗机会，规范抗肿瘤药物临床应用，开展CRC规范化诊疗全程管理，提升各级医疗机构及工作人员CRC规范化诊疗意识，共同致力于实施更加规范化的肠癌诊疗方案，以早日实现健康中国2030的目标，惠及更广大的CRC患者。

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