上海君实于9月20日起动旗下PD-1单抗特瑞普利单抗治疗肝内胆管癌的一项新临床试验JS001-039-III-ICC，这是一项评估特瑞普利单抗注射液联合甲磺酸仑伐替尼和GEMOX方案对比安慰剂联合GEMOX方案一线治疗不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌（ICC）的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究。

　　本次试验主要目的是评价特瑞普利单抗注射液联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌患者的有效性。次要目的是评价特瑞普利单抗注射液联合仑伐替尼和GEMOX方案一线治疗不可切除的局部晚期或转移性ICC患者的安全性和耐受性。

　　该方案的2期试验结果曾在2020ASCO上公布，在可评估的36例患者中，6个月的PFS率为80.6%（29名患者，95%CI，64.0%-91.8%）达到主要终点，中位数PFS为10.4个月。在预先指定的最终分析时，未达到中位OS，在随访延长至2022年2月28日后，中位OS为17.9个月。

　　根据RECIST标准，23名患者(63.9%)获得了确认的客观缓解（ORR），均为部分反应（PR）；根据mRECIST标准，24名（66.7%）患者获得了确认的客观反应，其中五名达到完全反应（CR）。达到反应的中位时间为1.97个月（范围为1.8-4.03）。中位反应持续时间（DOR）为14.4个月（95%CI，8.9-19.9）。

　　安全性方面，治疗相关的3级或4级不良事件发生在26名（72.2%）患者中，最常见的不良事件包括血小板减少症（13.9%），天冬氨酸转氨酶升高（13.9%）和高血压（11.1%）。在14名（38.9%）患者中观察到严重的治疗相关不良事件。没有发生与治疗有关的死亡。

　　TIPS：

　　根据解剖学位置，胆道癌（BTC）可分为胆囊癌（GBC）和胆管癌（CCA），后者可进一步分为肝内胆管癌（iCCA）、肝门周围胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）。

　　近年来，针对BTC治疗的靶向药物的发展迅速，针对成纤维细胞生长因子受体-2（FGFR2）融合，异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变，HER2/neu扩增，神经营养因子受体激酶（NTRK）融合和BRAFV600E突变的优秀靶向药物陆续获批上市。

　　但在免疫治疗方面，针对BTC的疗效仍然有限，不过有关BTC的免疫治疗方法研究正在激烈的进行。诸多在研的免疫方案到底谁能率先破局，占领BTC免疫治疗的头号交椅呢？

　　ICI单独使用效果有限

　　kumes-028是评估ICIs在BTC中的有效性和安全性的第一个I期试验。使用帕博利珠单抗给予24例PD-L1阳性BTC受试者作为二线或后线治疗。ORR为13%（3/23），中位无进展生存期（mPFS）为1.8个月，mOS为5.7个月。在三名应答者中，有两个在数据截止时达到了超过4年的应答时间。然而，KEYNOTE-158试验招募了104名BTC患者，无论PD-L1表达如何，mOS和mPFS分别为7.4个月和2.0个月,反应率仅为5.8%，结果令人失望。

　　纳武利尤单抗在一项II期试验中（JapicCTI-153098），ORR为22%，患者的缓解控制率为60%，mOS为14.2个月。然而，在另一项评估纳武利尤单抗单药治疗对BTC的治疗效果的早期I期试验中，结果并不令人满意。mOS和mPFS分别为5.2个月和1.4个月，只有1例MSI-H肿瘤患者获得了部分缓解。

　　度伐利尤单抗的作用在一项I期实验（NCT01938612）中进行了评估，该试验报告了反应持续时间为9.7个月，mOS为8.1个月。只有2例患者获得了部分缓解（4.8%）的。

　　这些开创性的研究表明，ICI单药临床上显著的益处只能在一小部分晚期BTC患者中实现。

　　免疫联合化疗成为新标准

　　来自III期TOPAZ-1试验的数据显示，与单独化疗作为晚期BTC的一线治疗相比，度伐利尤单抗加GEMCIS显著改善了生存结果。中期分析证实，在标准一线GEMCIS中加入ICI比起单独化疗显著改善了mOS(12.8vs11.5个月)，mPFS(7.2个月vs5.7个月)和ORR(26.7%vs18.7%)。尽管ORR远低于之前的II期研究，但TOPAZ-1无疑是第一个在晚期BTC患者一线治疗中效果优于GEMCIS的研究，并将成为一线治疗的新标准。

　　ABC09和KENOTE-966试验也正在开展，旨在评估帕博利珠单抗联合GEMCIS作为不能手术、复发和转移性BTC的一线治疗。

　　两项类似的II期临床试验评估了另一项抗pd-1单抗卡瑞利珠单抗加上GEMOX或FOLFOX4作为晚期BTC的一线治疗。缓解率为16.3%至54%，mPFS为5.3至6.1个月，mOS为11.8至12.4个月。ORR与PD-L1肿瘤比例评分（TPS）相关，而反应与TMB无相关性。治疗后ctDNA阳性的患者PFS较短。

　　ICIs与其他ICIs结合

　　PD-1/PD-L1单抗联合CTLA-4单抗治疗已在包括HCC内的多种肿瘤中显示出活性，这表明阻断两者可能具有加性或协同作用。

　　NCT01938612试验基于I期研究的结果，评估了度伐利尤单抗（D）联合或不联合tremelimuma(T)在BTC患者中的安全性和耐受性。65例BTC患者被纳入D+T队列，7例患者有部分缓解（10.8%）。12周时疾病控制率为32.2%，mOS为10.1个月。

　　II期CA209-538试验研究了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗包括BTC在内的晚期癌症。在BTC亚组中，9例患者获得了部分缓解（ORR23%），疾病控制率为44%，mPFS为2.9个月，mOS为5.7个月。治疗耐受性良好，6例（15%）患者报告了3级及以上的不良事件。

　　虽然ICIs联合其他ICIs的数据还不够，但这两项研究为未来BTC患者的研究提供了有价值的信息，特别是对化疗和其他治疗不耐受的患者。

　　靶免联合带来新的希望

　　ICIs与靶向药物联合使用证据充分，抗血管生成药物对肿瘤细胞有直接作用，并间接影响肿瘤微环境，进而提高ICIs的疗效。

　　一项试点I期试验（JVDF）了测试雷莫西尤单抗与帕博利珠单抗的联合疗效，研究结果显示其疗效有限，ORR为4%。mPFS和mOS分别为1.6个月和6.4个月。

　　LEAP-005试验评估了帕博利珠单抗与仑伐替尼联合治疗晚期实体肿瘤。31名既往接受过治疗的患者被纳入了BTC队列。ORR为10%，mPFS为6.1个月，mOS为8.6个月。

　　国内进行了一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为非一线治疗BTC患者的II期临床试验（NCT03895970）。在32例入组患者中，ORR为25.0%，mPFS和mOS分别为4.9个月和11.0个月，结果显出出希望。

　　一项瑞格非尼联合阿维单抗（avelumab）的II期研究结果（Regomune试验）显示，29例患者中有4例（13.8%）获得部分缓解，mPFS为2.5个月，mOS为11.9个月。

　　另一项Ib期研究评估了安罗替尼加TQB2450，mPFS和mOS分别为6.2个月和15.8个月。多中心III期研究正在进行中（NCT04809142）。

　　总体而言，ICIs与靶向药物联合使用有望发挥协同作用。鉴于一些抗血管生成药物加ICIs的研究已经证明了治疗预处理BTC的疗效，它们可能很快取代二线或后线化疗。

　　ICIs是BTC治疗中很有前景的治疗方向。尽管ICIs单药疗效有限，但ICIs的联合方案在对比单药免疫治疗具有明显优势。基于已发表的TOPAZ-1的结果，GEMCIS加度伐利尤单抗将被推荐为晚期BTC的新标准一线系统治疗选择。一些其他的潜在治疗方案，包括ICIs与抗血管生成药物、靶向药物和局部区域治疗或放疗的联合治疗正在如火如荼的进行。另外基于CAR-T细胞治疗和癌症疫苗的研究也在展开，相信在不远的未来免疫治疗终将改变当前BTC的治疗格局。

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