近十年来全球经济高速发展，随着公共卫生保健的普及和人均收入的提高，人们的生活卫生习惯发生了较为明显的变化，主要体现在疫苗接种覆盖面扩大，高脂饮食习惯形成，以及全球酒精人均消费量增多[1-3]。这些变化促使公共卫生学者对癌症流行病学进行详实的数据更新与分析。

　　肝癌作为全球第三大肿瘤致死病因，其流行病学的变化在近十年内尤为显著，甚至已经颠覆了传统观念。近日，Hepatology在线刊登了美国加利福尼亚大学Daniel Q Huang课题组对2010年-2019年全球肝癌流行病学数据的深度分析报告[4]。

　　据统计在全球范围内，男性肝癌疾病负担较女性更重。进一步分析病因发现，乙型肝炎仍是男性肝癌死亡的主要原因，丙型肝炎则是女性肝癌死亡的主要原因，此外值得关注的是，非酒精性脂肪肝(NASH)相关肝癌的男女性别比例已接近0.9，并且死亡率增速最快。

　　纵观2010年至2019年，男性肝癌患者年龄标准化发病率(ASIRs)逐年上升，而年龄标准化死亡率(ASDRs)和年龄标准化DALY保持稳定，然而这三项代表肝癌疾病负担的指标在女性患者中均保持稳定或下降。同时在全球范围内，仅美洲地区的男女ASDRs均有上升趋势，其他地区该指标下降或无明显波动。

　　其实，Daniel Q Huang所在团队早在今年7月已经发表了有关204个国家从2010年至2019年的肝癌流行病学初步分析，研究发现NASH已成为全球肝癌发病和死亡的增长最快的病因，且与肥胖流行直接相关[5]。

　　以往研究表明[6-8]，与女性相比，HBV，HCV和酒精相关肝癌给男性带来了更大的疾病负担，然而随着NASH相关肝癌的发病率上升，男女之间的肝癌负担差距是否也发生了相应变化?NASH相关肝癌带来的疾病负担是否已成为无性别差异攻击?因此，Daniel Q Huang对此次全球肝癌流行病学数据进行了深度挖掘，从性别差异角度解析肝癌疾病负担的流行趋势。

　　研究基于2019年全球疾病负担研究(GBD 2019)[9]，以及全球健康数据交换(GHDx)查询工具(http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool)，研究团队采用了多种贝叶斯元回归统计模型及统计方法，以肝癌发病率、死亡率和DALYs的年龄标准化率(ASR)作为肝癌疾病负担指标，独立运行以年龄、性别、年份和地区分类的统计模型分析，最终按比例汇总至肝癌的总体病因分析。

　　研究团队分别从时间、地区、国家发展状况以及病因等角度，对比了男女肝癌疾病负担差异和对应指标的变化趋势。

　　首先，通过对近10年肝癌疾病负担指标的总体分析，研究团队明确了男性患者仍然是全球肝癌疾病负担的主要承担者。2010-2019年，男性年龄标准化发病率(ASIRs)增长率为0.21%，年龄标准化死亡率(ASDRs)较为稳定，而女性ASIRs与ASDRs分别下降0.41%和0.47%。尽管增长率仅有百分之零点几，但在2019年，男性肝癌新发病例数37.6万例、死亡人数33.4万例和DALYs 904.9万年，各项疾病负担指标均超出女性人群的两倍之多，男性肝癌患者着实“负病累累”。

　　接下来，研究团队根据联合国世界卫生组织(WHO)全球区域划分，对比了美洲、非洲、西太平洋等6大地区的男女肝癌疾病负担指标。

　　2010-2019年男性与女性肝癌死亡人数统计

　　虽然中国所在的西太平洋地肝癌死亡病例数最多，但10年来总体肝癌防治成果显著，在女性患者ASDRs中下降1.12%，男性中维持在稳定水平。在世界其他地区ASDRs均保持稳定或下降的对比下，美洲地区的男女肝癌患者ASDRs均有增长(男性肝癌患者ASDRs提高1.56%，女性肝癌患者ASDRs提高0.48%)就显得尤为突出。

　　“解铃还须系铃人”，流行病学数据的不良趋势往往要追根溯源到致病因素的改变。研究团队剖析了肝癌的四大主要致癌因素(酒精，HBV，HCV，NASH)在2010-2019年给不同地区男性女性肝癌患者带来的疾病负担差异。

　　2010-2019年按肝脏疾病病因分析的男性与女性肝癌的年龄标准化死亡率

　　在2019年，相比其他肝癌病因，男性和女性肝癌死亡的主要原因分别是HBV(47%)和HCV(45%)。然而纵观2010年至2019年，HBV与HCV相关肝癌的ASDRs变化逐渐平缓，且在女性患者中呈下降趋势(HBV-ASDRs下降0.77%，HCV-ASDRs下降0.6%)。

　　相对的，NASH相关肝癌的ASIRs和ASDRs增长尤为明显，年龄标准化统计下的男性NASH肝癌发病率增长1.29%，死亡率增长1.22%，女性NASH肝癌发病率和死亡率也分别上升0.47%和0.37%。

　　仅统计2019年全球因NASH导致的肝癌患者发病率与死亡率，其男女性别比分别为0.8和0.9，这一数据说明NASH相关肝癌给男性女性患者带来了相同强度的疾病负担。

　　最后，该团队结合病因和地区对肝癌疾病负担的性别差异进行了整合分析。

　　按国家/地区分列的肝癌年龄标准化死亡率(所有病因)的男女性别比

　　值得关注的是，在所有致病因素作用下，女性肝癌患者的ASDRs仅在美洲有上升，而在其他所有人群和地区中保持稳定或下降。

　　本研究是近十年来首次就性别差异讨论肝癌疾病负担的一个全新视角，然而所有流行病学统计分析都躲不过的一大难题，就是如何保证原始数据的真实性与准确性。在非洲和东南亚等地区，部分国家发展水平有限，整体缺乏对疾病的认识，可能存在数据漏报的情况。

　　同时，在2019年GBD研究中，由于缺少NASH关肝癌的国际疾病分类(ICD)编码，导致隐源性肝病和NASH肝癌患者均被归类为“肝癌的其他原因”，使得NASH这一病因被忽视。研究团队也发现，近10年来NASH相关肝癌疾病负担的迅速上升与日益流行的肥胖是并行的[10]，且NASH女性患者继发肝癌的风险高于男性，因此，医护人员需要提高对NASH相关肝癌的辨识能力，必要时可在临床展开对患有NASH肝硬化的患者的肝癌监测。

　　综上所述，全球范围内男性肝癌患者的疾病负担仍高于女性，但NASH相关肝癌的无性别差异攻击已经给女性肝癌患者带来极大的生命健康损失。鉴于此，完善癌症三级预防措施，减缓日益增加的疾病负担，刻不容缓!

　　参考文献

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　　[4] Tan Darren Jun Hao., Setiawan Veronica Wendy., Ng Cheng Han., Lim Wen Hui., Muthiah Mark D., Tan Eunice X., Dan Yock Young., Roberts Lewis R., Loomba Rohit., Huang Daniel Q. Global Burden of Liver Cancer in Males and Females: Changing Etiological Basis and the Growing Contribution of NASH. Hepatology, 2022 Aug 29. doi:10.1002/hep.32758

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　　[6] Yang D, Hanna DL, Usher J, LoCoco J, Chaudhari P, Lenz HJ, et al. Impact of sex on the survival of patients with hepatocellular carcinoma: a Surveillance, Epidemiology, and End Results analysis. Cancer. 2014;120(23):3707-16

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　　[9] Collaborators GDaI. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020;396(10258):1204-22

　　[10] Malik VS, Willet WC, Hu FB. Nearly a decade on — trends, risk factors and polic implications in global obesity. Nature Reviews Endocrinology. 2020;16(11):615-6

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