全身治疗是晚期肝细胞癌患者以及不符合局部治疗条件的中期肝细胞癌患者的首选治疗方式。自2017年以来，全身药物治疗发展迅速，接受全身治疗的患者的生存期显著改善，数种新疗法被欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药物管理局(FDA)批准上市，对于晚期肝细胞癌患者应考虑“序贯”治疗方案。

　　索拉非尼

　　索拉非尼 (Nexavar)是首个被批准用于肝癌患者的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，根据SHARP试验(NCT00105443)，与安慰剂相比，其总生存期分别为10.7个月和7.9个月。当时，这是晚期HCC患者的唯一治疗选择。

　　仑伐替尼

　　但10多年后，FDA批准仑伐替尼 (Lenvima)作为晚期HCC和Child-Pugh A级疾病患者的一线治疗方案。该批准是基于一项国际性、多中心、随机、开放标签、非劣效性REFLECT试验(NCT01761266)，该试验证实仑伐替尼非劣效性，中位生存期为13.6个月，而sorafenib的中位生存期为12.3个月(HR 0.92,95% CI 0.79-1.06)

　　与索拉非尼增加的手足综合征相比，仑伐替尼与更高的高血压风险相关。

　　纳武利尤单抗、帕博利珠单抗

　　单独使用免疫检查点抑制剂在晚期HCC患者一线治疗中的疗效是好坏参半的。单剂免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗(Opdivo) vs索拉非尼和帕博利珠单抗(Keytruda) vs安慰剂的临床试验没有达到预定的生存疗效终点，但证实了持久的反应和更好的不良事件(AE)情况。这些研究强调了肿瘤和微环境之间复杂的相互作用，以及在晚期HCC患者中联合治疗的作用。

　　阿替利珠单抗+贝伐珠单抗

　　2020年，FDA批准了阿替利珠单抗 (Tecentriq)与贝伐珠单抗(Avastin)联合应用于不能切除或转移性HCC的一线治疗该批准是基于IMbrave150随机三期试验(NCT03434379)，该试验对比了1200 mg 阿替利珠单抗和15 mg/kg贝伐珠单抗每3周静脉注射一次与索拉非尼每日口服两次的疗效。

　　该组合通过抑制VEGF和PD-1信号，对免疫调节产生双重作用，并证明与索拉非尼相比，贝伐珠单抗和阿替利珠单抗可改善OS。最近更新的分析报告称，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗组的中位生存期为19.2个月(HR 0.66, 95% CI 17.0-23.7)，而索拉非尼组为13.4个月。最常见的合并不良事件是高血压、疲劳和蛋白尿。这种联合治疗目前已成为Child Pugh A晚期HCC患者的标准治疗方法，且无禁忌症。

　　度伐利尤单抗+tremelimumab

　　双重免疫疗法联合治疗不同的癌症，包括肝细胞癌，显示出良好的效果。最近，HIMALAYA 3期试验(NCT03298451)证明，单次启动剂量为300 mg的CTLA-4单克隆抗体tremelimumab和PD-L1抑制剂度伐利尤单抗 (Imfinzi)，每4周1500mg。单药度伐利尤单抗也不低于索拉非尼FDA于2022年10月21日批准tremelimumab(Imjudo)联合度伐利尤单抗用于无法切除的成人HCC患者。

　　临床试验评估TKIs和免疫检查点抑制剂联合使用的结果并非一帆风顺。例如，在LEAP-002 3期临床试验(NCT03713593)中，一线用于晚期HCC患者的仑伐替尼和帕博利珠单抗联合用药对比仑伐替尼单药，结果为阴性。

　　瑞戈非尼

　　目前有多种治疗方案可用于晚期肝癌的治疗。瑞戈非尼 (Stivarga)是一种有效的多激酶抑制剂，被批准用于肝癌和索拉非尼进展后的患者。该批准是基于RESOURCE试验(NCT01774344)，这是一项3期随机双盲、平行组试验，证明了该药物的有效性。瑞戈非尼改善了OS，风险比为0.63 (95% CI, 0.50-0.79:单侧P <0 .001)。高血压、手足综合征、疲劳和腹泻是最常见的3级或4级AEs。

　　卡博替尼

　　卡博替尼 (Cabometyx)是一种多激酶抑制剂，可抑制VEGFR、MET和AXL等多个靶点，被批准用于使用索拉非尼后进展的晚期HCC (CTA-A)患者。在一项随机双盲3期试验中，卡博替尼组的总生存期为10.2个月，安慰剂组为8个月，风险比为0.76 (95% CI, 0.63-0.92;P =0.005)。与卡博替尼相关的最常见的不良事件还包括手足综合征、高血压、疲劳和肝功能障碍。

　　雷莫西尤单抗

　　雷莫西尤单抗 (Cryamza)是一种单克隆抗体，可抑制VEGF受体2 (VEGFR2)的激活，被批准用于晚期HCC 和甲胎蛋白高于或等于400ng /dl的患者。在某些情况下的其他治疗方案包括索拉非尼和仑伐替尼。

　　单独使用免疫检查点抑制剂在二线治疗的I/II期研究中也有一定疗效。纳武利尤单抗单独使用或单独与伊匹木单抗和帕博利珠单抗联合使用也是在某些情况下可以考虑的选择这一患者群体未来的发展方向。

　　此外，国家药品监督管理局(NMPA)陆续批准的数个全身疗法

　　替雷利珠单抗

　　替雷利珠单抗是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，作为单一疗法的数据来自随机3期RATIONALE-301(NCT03412773)研究的最终分析，研究人员发现，替雷利珠单抗组的非劣性中位OS为15.9个月，而索拉非尼组为14.1个月(HR 0.85;95.003%CI，0.712-1.019，P= 0.0398)。然而，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗的OS优势并未达到，但该研究仍达到了单药治疗与索拉非尼相比OS非劣效性的主要终点。

　　多纳非尼

　　多纳非尼是一种多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，ZGDH3研究中多纳非尼中凭借一线治疗单药OS优效于索拉非尼获批上市。多纳非尼在基线无门静脉侵犯和/或肝外转移亚组中更显示出具有统计学意义的显著差异，多纳非尼组的mOS较索拉非尼组延长了6.1个月(21.7 vs 15.6个月，HR 0.655，95% CI 0.451～0.953，P=0.0288)。

　　信迪利单抗

　　信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物就是经典的PD-1抑制剂联合抗血管生成的治疗方案。ORIENT-32研究是在中国人群中进行的PD-1抑制剂联合方案一线治疗不可切除或转移性肝癌的Ⅱ/Ⅲ期研究。研究结果显示信迪利单抗联合方案各疗效终点显著优于索拉非尼， 信迪利单抗联合贝伐珠单抗的试验组3~4级治疗相关不良反应发生率和索拉非尼类似，方案耐受性良好。

　　卡瑞利珠单抗

　　抗PD-1抗体卡瑞利珠单抗与酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼是另一种肝细胞癌一线治疗方案。SHR-1210-III-310 3期研究探索了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼相比索拉非尼一线用于不可切或转移性HCC的安全性和疗效，主要终点为PFS和OS。最终研究结果达到双阳性。

　　此外，许多正在进行的临床试验更侧重于联合疗法，目的是利用潜在的附加/协同免疫调节。现在，晚期HCC患者的治疗模式已经转向了一条充满希望和进步的道路。

　　参考文献

　　https://www.pd1.cn/zhongliufenlei/ganai/15516.html

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