在所有原发性肺癌中NSCLC占比为85%，其中约有20%-25%出现局部晚期疾病(Ⅲ期)。由于肺癌的隐蔽性，很多患者在得知患有肺癌后，已然失去了手术机会。目前，不可切除III期NSCLC患者的标准疗法是同步放化疗(cCRT)序贯度伐利尤单抗巩固治疗。自PACIFIC研究开辟了局部晚期不可切除NSCLC免疫治疗的先河后，推动了不可切除NSCLC免疫之路。

　　Ⅲ期NSCLC分期

　　Ⅲ期NSCLC是高度异质性的一组疾病，根据TNM分期可进一步分为ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期。ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期NSCLC的5年生存率分别为36%、26%和13%。ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC的治疗模式分为不可切除和可切除，ⅢC期和绝大部分ⅢB期归类为不可切除的Ⅲ期NSCLC。由于Ⅲ期NSCLC具有高度的临床和病理异质性，其临床治疗选择仍存在争议。

　　PACIFIC推动免疫治疗用于不可切除Ⅲ期NSCLC

　　在2019年12月，中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准度伐利尤单抗注射液(Durvalumab，商品名：英飞凡，Imfinzi)用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。该批准是基于III期临床试验PACIFIC对于无疾病进展生存期(PFS)的主要分析结果，并由总生存期(OS)数据支持。

　　研究纳入713名随机分配患者，其中有709名接受Durvalumab(476例中的473例)或安慰剂(237例中的236例)。长期随访数据显示，度伐利尤单抗组的中位OS为47.5个月，安慰剂组为29.1个月。度伐利尤单抗组的估计 5 年 OS 率为 42.9%，安慰剂组为 33.4%。度伐利尤单抗组的中位PFS为16.9个月，安慰剂组为5.6个月。度伐利尤单抗组的估计 5 年 PFS 率为 33.1%，安慰剂组为 19.0%。

　　与安慰剂相比，度伐利尤单抗的死亡或远处转移风险降低了41%，分别在 6.5% 和 11.8% 的患者中检测到脑转移。

　　研究分析表明，放化疗后度伐利尤单抗具有持久的OS和PFS益处。更值得关注的是，度伐利尤单抗将5年总生存率提升到42.9%，有三分之一的患者处于无进展生存状态。在进行初次OS分析时，接受度伐利尤单抗和安慰剂治疗的患者分别有30.5%和26.1%(致死性AE分别为4.4%和6.4%)，意味着PACIFIC 方案可以在不影响安全性或患者报告结局的情况下实现临床获益。

　　DETERRED试验显示阿替利珠单抗具有相似的疗效

　　II期DETERRED试验评估了巩固和同步免疫治疗与放化疗在不可切除的局部晚期非小细胞肺癌中的安全性和有效性。该试验分两部分进行，第1部分(n = 10)的患者接受放化疗并巩固阿替利珠单抗，而第2部分(n = 30)的患者同时接受和巩固阿替利珠单抗。使用Kaplan-Meier分析评估无进展生存期(PFS)，第二次进展时间(PFS2)和总生存期(OS)。通过PD-L1状态和靶向驱动癌基因突变状态进行亚群分析。

　　在中位随访39.2个月时，第1部分的中位PFS为18.9个月，第2部分为15.1个月。第 1 部分的中位 OS 为 26.5 个月，第 2 部分未达到。对于队列，3年OS为53.8%，而4年OS为47.4%。与没有可靶向驱动癌基因突变的患者相比，具有可靶向驱动癌基因突变的患者的中位PFS为9.4个月，OS未达到。PD-L1 <1% 患者的中位 PFS 为 11.0 个月，OS 为 26.5 个月，而 PD-L1 患者的中位 PFS 为 2.0 个月(HR：2.01，p=0.10)。

　　对比DETERRED试验和PACIFIC 试验，显示同时和/或巩固阿替利珠单抗放化疗的疗效与巩固性度伐利尤单抗相当。对于具有靶向驱动癌基因突变的患者和PD-L1低表达的肿瘤患者存在从此方式中获得较少益处的可能。

　　KEYNOTE-799 两年更新，帕博利珠单抗加同步放化疗

　　全球KEYNOTE-799研(NCT03631784)对不可切除的局部晚期III期NSCLC患者进行的初步分析显示，帕博利珠单抗加cCRT导致队列A的ORR为70.5%(n = 112;鳞状和非鳞状)，队列B的ORR为70.6%(n = 102;仅非鳞状)。

　　中位时间在队列 A 中为 30.2 (25.3-35.5) mo，在队列 B 中为 25.4 (14.5–35.2) mo。ORR (95% CI) 在队列 A 中为 71.4% (62.1%–79.6%)，在队列 B 中为 75.5% (66.0%–83.5%)。

　　在超过2年的随访时间中，无论PD-1 TPS和肿瘤组织学的区别如何，帕博利珠单抗加cCRT一直表现出较持久的应答。在未经治疗的局部晚期 Ⅲ期NSCLC患者中，显示出客观的生存结果和可控的安全性。

　　BTCRC LUN 16-081试验探究N+IPI或N后同步放化疗的效果

　　转移性NSCLC的研究表明，PD-(L)1/CTLA-4联合抑制比单独化疗可改善OS。BTCRC LUN 16-081试验评估了纳武利尤单抗(N)加伊匹木单抗(IPI)或N在合并CRT后不可切除的III期NSCLC中长达6个月的使用效果。

　　从 2017 年 9 月到 2021 年 4 月，入组并随机分配了 105 患者，其中 54 名患者分到 N (A)组，51 名患者分到 N + IPI (B)组。18个月PFS在A组为62.3%(p < 0.1)，在B组为67%(p <0.1)，中位PFS分别为25.8个月和25.4个月。两组均未达到中位OS，但A组和24个月的OS估计值分别为82.1%和76.6%，B组分别为85.5%和82.8%。

　　对不可切除Ⅲ期NSCLC合并CRT的对照试验中，尽管治疗隔间短，但是N和N + IPI均显示出18个月的PFS。目前两组还未达到中位OS，但18个月和24个月的OS估计值与之前整合试验相比具有优势。在安全性方面，单独使用纳武利尤单抗的毒性与之前的单药试验相似，而纳武利尤单抗加伊匹木单抗会导致trAE的发生率更高。

　　未来方向

　　PACIFIC 试验为 III 期 NSCLC 的免疫治疗铺平了道路，正在进行的临床试验有望扩大免疫治疗受益患者的数量。当前还需要更多III 期研究结果。并且 CCRT 后 12 个月的巩固免疫治疗持续时间也值得商榷，需要挖掘其中可靠的生物学原理。

　　参考文献

　　https://www.pd1.cn/zhongliufenlei/feiai/15532.html

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