成纤维细胞是肿瘤微环境中数量最丰富的间质细胞，是肿瘤进展的重要参与者。但无差别耗竭成纤维细胞反而促进肿瘤进展。宋尔卫院士和苏士成团队前期研究发现肿瘤微环境中 CD10+GPR77+ CAF新亚群，该亚群通过改变肿瘤干细胞微环境维持肿瘤细胞干性，引起化疗抵抗。

　　HER2乳腺癌患者中一些细胞的丰度与预后不良和对曲妥珠单抗的反应有关。在功能上，在曲妥珠单抗刺激下，CD16成纤维细胞通过增强细胞外基质硬度来减少药物递送。2022年11月14日，中山大学孙逸仙纪念医院苏士成团队在《Cancer Cell》上发表了研究论文，该研究鉴定出一群表达III型Fcγ受体的成纤维细胞亚群，首次报道促癌的Fcγ受体信号。揭示成纤维细胞Fcγ受体激活后收缩胶原，阻碍药物递送导致单抗治疗耐药机制。

　　研究背景

　　单克隆抗体是肿瘤靶向治疗的重要药物。单克隆抗体由抗原结合域(Fab)和恒定区(Fc)组成。单抗的Fab与肿瘤细胞结合，Fc会被Fcγ受体识别。传统认为Fcγ受体只表达于造血系统。尤其是白细胞的Fcγ 受体对单抗治疗效果起到关键作用。

　　近期研究发现一些非白细胞也会表达Fcγ受体。例如，小鼠感觉神经元表达I型Fcγ受体，介导类风湿关节炎相关疼痛，肝脏内皮窦状细胞表面的II型Fcγ受体影响循环免疫复合物的清除。然而目前对肿瘤微环境中非白细胞表达Fcγ受体没有报道。

　　研究过程

　　研究者应用全光谱流式分析技术，对新鲜人乳腺癌标本中表达Fcγ受体细胞图谱分布进行检测。结果表明，表达Fcγ受体的主要是CD45+的白细胞。

　　此外，通过流式细胞术、免疫荧光等技术，研究者进一步确证CD32b/c+的非白细胞是肿瘤细胞，而表达CD16的CD45-细胞是一个新的成纤维细胞亚群。CD16+成纤维细胞数目只在HER2+乳腺癌患者中与不良预后相关，并和抗HER2单抗(曲妥珠单抗)治疗耐药相关。

　　在此基础上，研究者从乳腺癌患者肿瘤标本中分离CD16+成纤维细胞，建立了人源性肿瘤异种移植模型、肿瘤细胞与成纤维细胞的共注射小鼠模型，发现CD16+成纤维细胞能够导致曲妥珠单抗治疗耐药。

　　在移植瘤模型中，研究者应用3D荧光显微成像技术，发现CD16+ 成纤维细胞阻碍了肿瘤组织中曲妥珠单抗及其与化疗联合用药时化疗药物的递送。研究者进一步借助敲入人HER2基因、能够耐受人HER2蛋白的ErbB2+转基因小鼠模型还原体内研究模型的真实微环境。发现在曲妥珠单抗的母药鼠抗人HER2单抗—4D5的作用下，CD16+成纤维细胞还能够抑制NK和CD8+T细胞浸润，最终导致治疗耐药。

　　研究意义

　　研究者发现敲除VAV2能够阻止单抗与成纤维细胞CD16作用产生的下游信号，但却不会对巨噬细胞和NK细胞的ADCP和ADCC抗肿瘤作用产生影响。因此，靶向VAV2能够特异性阻止单抗治疗下Fcγ受体的促癌信号，而不干扰免疫细胞Fcγ受体介导的抗肿瘤作用。

　　综上，苏士成团队的研究首次报道非白细胞表达Fcγ受体在肿瘤微环境中的作用，揭示了第一种促癌的Fcγ 受体介导作用，并提出特异靶向促癌Fcγ信号又不影响抑癌Fcγ信号的治疗靶点。

　　参考文献

　　https://cancer.cmt.com.cn/detail/1460022.html

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