与肺癌抗争的路上，我们可能会遇到许多“敌人”，但关关难过关关过，面对大部分敌人，许多患者都能咬咬牙一一克服。然而，当面对脑转移这个“大敌”时，事情可能就变得棘手起来，因为脑转移既高发又危险。

　　据统计，20%~60%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。不仅如此，一旦出现了脑转移，患者的预后通常较差，如果患者不做任何治疗，平均生存时间仅为1-2个月[1]。

　　为何脑转移这么高发且危险？我们有什么抗癌武器可以对付脑转移“大敌”呢？如今，免疫治疗在肺癌领域已经纵横驰骋多年，免疫治疗能否为存在脑转移的肺癌患者打破治疗困境，带来新转机？

　　01、这堵牢不可破的“城墙”，将抗癌药拒之门外

　　为何肺癌一旦发生脑转移，治疗起来会变得特别棘手呢？

　　其中很大的一个原因就在于，脑部有一堵牢不可破的“城墙”——血脑屏障（BloodBrainBarrier，BBB）。原本这堵城墙用于保护脑组织，免受血液中的有害物质（如细菌、病毒、药物等）入侵，但与此同时，血脑屏障的存在也将部分抗癌药物拒之门外，比如，化疗药物就由于分子太大，很难穿过血脑屏障进入颅内控制脑转移，因此脑转移的控制就变得特别棘手[2-4]。

　　尽管有血脑屏障这堵城墙存在，但狡猾的癌细胞却可以轻易进入脑部。这是因为，脑血管与椎动脉的是共享血管分支，这导致肺癌细胞可以不需要透过肺毛细血管的过滤作用，直接从心脏、颈动脉移转至脑内，也就是说，癌细胞可能是直接入脑，无需经过血脑屏障；另外，癌细胞还可能搭乘淋巴管这趟“顺风车”，转移到达硬脑脊膜，然后直接侵袭脑或脊髓实质[6]。

　　脑转移的存在，不仅会缩短肺癌患者的生存期，还会给患者的生存质量大打折扣。因为脑转移可能会带来痛苦的神经系统相关症状，如头痛、呕吐、视乳头水肿等颅内压增高症状，还可能会出现癫痫发作、肢体瘫痪、感觉异常、失语偏盲、共济失调、二便失禁、精神异常等神经占位性症状[1]。

　　02、如何穿过“铜墙铁壁”杀敌入脑控制脑转移？

　　如何摆脱脑转移对肺癌患者生存期和生活质量的威胁呢？根据指南，目前针对脑转移的治疗方式主要有以下几种[1]：

　　1、手术治疗：

　　与内科治疗和放疗相比，外科手术能迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的挤压，从而提高患者的生活质量；手术还可获得肿瘤组织，以明确病理诊断。

　　然而，并不是所有患者都可以进行手术，脑转移瘤手术本身具有相当的风险。肺癌脑转移患者是否适合外科手术切除，需要考虑肿瘤个数、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型、患者全身状况等，以权衡手术的利弊。另外，需要注意的是，由于脑转移患者的分期均处于晚期阶段，手术治疗的目的不是为了根治，因此需要谨慎选择。

　　2、放疗、化疗：

　　放疗包括立体定向放疗（SRT）和全脑放疗（WBRT）。有研究证实，全脑放疗（WBRT）可能会引起神经认知功能损伤，且难以逆转，应尽可能推迟，留待作为最后的挽救治疗手段[7]。但随着放疗精细化技术的成熟，相信在未来放疗能尽可能减少对脑部的损伤，并给肺癌脑转移患者带来获益。

　　目前，化疗仍然是肺癌脑转移患者不可或缺的综合治疗手段之一。但由于血脑屏障的存在，分子量较大的化疗药难以穿透血脑屏障进入颅内，因此针对颅内转移灶，化疗的疗效通常不理想。

　　3、靶向治疗：

　　根据血脑屏障这堵城墙的特性，想要控制颅内转移灶，可能要让药物具有穿过这堵“铁壁铜墙”的结构特点，也就是说，提高药物的血脑屏障渗透率，才可能是控制脑转移的关键。

　　而近年来的靶向药物不断迭代升级，许多靶向药在分子结构上进行了不断优化，包括提高药物脂溶性、减少药物外排，从而提高了血脑屏障渗透率，因此新一代靶向药能更好地杀敌入脑，从而控制脑转移[8-10]。这使得靶向治疗成为非小细胞肺癌脑转移患者的重要治疗方式。不过，靶向治疗只适用于经基因检测发现驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者。

　　4、免疫治疗：

　　如今，免疫治疗已成为驱动基因阴性非小细胞肺癌患者非常重要的一种治疗手段。但传统的观念认为，由于免疫治疗药物（如PD-1/PD-L1单抗等）分子量较大，难以透过血脑屏障，因此大部分脑转移患者被过往的一些免疫治疗临床研究排除在外。

　　然而，对于驱动基因阴性且存在脑转移的肺癌患者来说，在无法手术、没有靶点且放化疗的疗效并不理想的情况下，能否通过免疫治疗来攻克脑转移这道难关呢？

　　03、绕过血脑屏障，免疫治疗可巧妙攻坚克难

　　近年来有研究表示，无论是否存在脑转移，且无论有无神经系统症状，免疫治疗在非小细胞肺癌脑转移患者中，初步表现出了良好的疗效和安全性[11-12]。

　　为何PD-1/PD-L1单抗这类大分子药物能表现出较好的疗效呢？一个可能的机制是，经过PD-1/PD-L1单抗免疫治疗后，患者的淋巴细胞血管通透性增加，因此，来源于原发肿瘤和颈深淋巴结组织的大量活化T细胞，就能穿透血脑屏障，从而发挥颅内的抗肿瘤活性[11]。

　　也就是说，免疫治疗药物无需“亲自”穿透血脑屏障这堵城墙，而是绕过了血脑屏障，通过调动机体的免疫细胞来穿透血脑屏障，使之进入颅内对抗颅内转移灶，从而巧妙地起到了控制脑转移的目的。

　　当然，目前免疫治疗作用于脑转移的具体作用机制尚未完全阐明，但免疫治疗对抗脑转移的潜力却不容小觑，这里列举个别经典的临床研究的数据给大家参考：

　　近年来的回顾性研究显示，PD-1单抗二线及以上治疗脑转移非小细胞肺癌患者时，其颅内客观缓解率（ORR）为9-28.1%，颅内无进展生存期（PFS）为2.2-3.9个月，中位总生存期（OS）为7.5-14.8个月[13-15]。

　　KEYNOTE-189研究发现，与安慰剂联合化疗相比，PD-1单抗联合化疗一线治疗能显著延长脑转移患者的总生存期（OS），达到19.2个月（安慰剂联合化疗组为7.5个月）[16]。

　　ORIENT-11研究的亚组分析结果显示，无论患者PD-L1表达水平如何、是否伴有脑转移，信迪利单抗联合化疗的免疫联合方案均能够带来更好的PFS；尽管脑转移患者的预后比无脑转移的患者差，但在本研究中，与安慰剂联合组相比，信迪利单抗联合化疗的免疫联合方案能延长脑转移患者的PFS（HR：0.578）[17]。

　　目前，由于绝大多数关于肺癌脑转移患者的研究是亚组分析和观察性研究，因此，还迫切需要更多的大型和前瞻性临床试验，来探寻免疫治疗针对脑转移的疗效和安全性，以让免疫治疗能进一步为肺癌患者攻克脑转移难关。

　　结语

　　对于许多肺癌患者来说，想要攻克脑转移这道难关并不轻松。但天无绝人之路，随着医学技术的发展，如今已经有越来越多的抗癌武器能对付脑转移了，尤其是精准靶向治疗，而对于部分驱动基因阴性的肺癌患者来说，由于靶向治疗并不适用，或许免疫治疗能为这部分患者带来新的希望。

　　随着免疫治疗临床研究的不断推进，科普君相信脑转移这道难关很快就会得到攻破。或许在以后，由于具有较多的抗癌武器，脑转移可能会变得没那么可怕，就算存在脑转移，肺癌患者的生存期也会得到大大提升。

　　最后，科普君还要提醒各位觅友们，现阶段对付脑转移最好的方法是预防。而预防脑转移，需要严格遵循医生制定的全身治疗策略和随访计划，定期进行脑部增强核磁共振（MRI）检查[1]。

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