今年12月，全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会——ASH年会将在美国新奥尔良盛大举行，届时全球各大药企将携多款产品的临床试验数据亮相其中。作为六十多年来针对血液系统癌症的经典细胞免疫疗法，同种异体造血细胞移植（alloHCT）相关的慢性移植物抗宿主病（GVHD）的临床进展相当令人瞩目。截至目前，国内外已有多家药企公布了即将展示的抗GVHD类相关药物（如TQ05105、SHR0302等）。在本文中，我们将着重回顾FDA最近批准抗的GVHD类药物，以及有关免疫制剂对血液系统肿瘤移植后状态下GVHD治疗前景的展望。

　　1移植物抗宿主病的治疗领域

　　异基因造血干细胞移植(HCT)是一种潜在的治疗多种恶性和非恶性血液和免疫疾病的方法。然而，由于与治疗相关的风险，HCT传统上只用于高风险疾病。移植物抗宿主病(GVHD)影响30%-50%的患者，是异体HCT接受者发病和死亡的主要原因。此外，许多GVHD患者的社会心理功能受损，导致生活质量显著降低。当同种异体反应的供体细胞(移植物)将移植受体的身体(宿主)识别为异体时，移植物抗宿主病就发生了，从而导致宿主组织的免疫介导性损伤。

　　传统上，GVHD的治疗药物包括额外的广泛的全身免疫抑制，这与应答率不令人满意有关，并导致机会感染的风险增加随着临床前研究进一步阐明了急性和慢性移植物抗宿主病的病理生理机制，治疗领域已经转向使用靶向药物，希望获得更好的临床反应，减少脱靶效应。自2017年以来，美国食品和药物管理局(FDA)批准了4种GVHD:ruxolitinib(急性和慢性GVHD)、ibrutinib(慢性GVHD)和belumosudil(慢性GVHD)。鉴于每年进行的异基因HCT的数量不断增加，非移植肿瘤学家在临床实践中更有可能遇到接受GVHD治疗的患者。

　　2移植物抗宿主病产生的可能机制

　　一般来说，急性移植物抗宿主病的病理生理学被认为是最初对受体组织的损伤，无论是来自调理方案还是感染，最终导致同种异体反应供体T细胞的激活，通过直接攻击或炎症的传播介导组织损伤。急性移植物抗宿主病是由不匹配的主要和次要组织相容性抗原的识别、组织修复和保护机制的改变以及保护性微生物源性代谢物的丢失所驱动的。尽管急性移植物抗宿主病免疫应答的某些方面与慢性移植物抗宿主病重叠，但慢性移植物抗宿主病的病理生理学是不同的。

　　3急性与慢性移植物抗宿主病的异同点

　　虽然急性移植物抗宿主病在HCT后比慢性移植物抗宿主病出现得早，但两者的区别是由临床表现的症状而不是发病时间确定的。急性移植物抗宿主病的主要器官表现是皮肤(黄斑丘疹)、肝脏(高胆红素血症和黄疸)和肠道(恶心、呕吐、腹泻)。尽管慢性移植物抗宿主病可能累及任何器官系统，但最常见的累及器官是皮肤、眼睛和口腔。慢性移植物抗宿主病的一个独特特征是纤维化的发展，最显著的是硬皮性移植物抗宿主病和闭塞性细支气管炎综合征

　　已证实的急性移植物抗宿主病的临床危险因素包括受体人类白细胞抗原(HLA)错配程度、全身照射的使用和调节方案强度的增加，而与慢性移植物抗宿主病更相关的危险因素包括年龄较大、受体为男性的女性供体、急性移植物抗宿主病既往史以及外周血干细胞作为移植物来源疾病。

　　4FDA批准的急性移植物抗宿主病药物

　　急性移植物抗宿主病初始全身治疗的标准方法是糖皮质激素，通常为1-2mg/kg/天的强的松或同等剂量。然而，大约50%的患者成为类固醇耐药或难治性(SR)，这些患者有一个糟糕的长期预后，估计在12个月内40%的非复发死亡率(NRM).到目前为止，尚未就SR急性移植物抗宿主病的最佳治疗方法达成共识。然而，FDA于2019年5月批准Ruxolitinib（鲁索利替尼）用于SR急性GVHD，为SR急性GVHD的初始管理提供了一种广泛采用的方法。

　　Ruxolitinib（鲁索利替尼）是一种选择性JAK1/2抑制剂，靶向一类在免疫细胞发育和功能中起重要作用的细胞内激酶，包括先天免疫系统和适应性免疫系统的组成部分。JAK信号通路是急性移植物抗宿主病中细胞因子驱动的组织损伤的重要因素，据推测，鲁索利替尼诱导的免疫调节机制是急性移植物抗宿主病第一阶段通过减少中性粒细胞迁移，第二阶段通过下调MHC-II和减少细胞因子释放减少t细胞启动，第三阶段减少t细胞扩张ruxolitinib的SR急性GVHD批准基于REACH1的结果。研究结果表明，鲁索利替尼是治疗SR急性移植物抗宿主病的有效药物，毒性可耐受。这些研究中超过一半的受试者在治疗开始后第28天出现了客观反应(54.9%-62%)，其中超过四分之一的受试者出现了CR(26%-33%)。虽然REACH1导致了FDA批准鲁索利替尼，但与目前的其他治疗方案相比，REACH2在使用鲁索利替尼的疗效结果方面有显著改善。我们相信这些研究确立了鲁索利替尼作为SR急性移植物抗宿主病的治疗标准。

　　5FDA批准的慢性移植物抗宿主病药物

　　与急性GVHD类似，糖皮质激素传统上一直是慢性GVHD的推荐一线治疗方法。尽管对SR慢性GVHD的治疗尚无共识，常用的药物包括钙调神经磷酸酶抑制剂、体外光诱导(ECP)、哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂、利妥昔单抗和霉酚酸酯。最近有3种药物被批准用于治疗难治性慢性移植物抗宿主病。

　　5.1Ibrutinib

　　Ibrutinib（依鲁替尼）是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的口服选择性和不可逆抑制剂，可抑制b细胞受体的信号转导、b细胞的激活和白细胞介素2诱导的t细胞激酶(ITK)临床前模型发现，接受BTK或itk缺陷供体HCT的小鼠没有出现慢性GVHD，这表明ibrutinib在慢性GVHD的治疗中可能发挥作用。根据一项单手II期试验(PYC-1129)的结果，ibrutinib在2017年成为FDA批准的第一种慢性GVHD药物。

　　5.2Belumosudil

　　Belumosudil（甲磺酸贝舒地尔）是ROCK2口服选择性抑制剂，ROCK2是调节Th17/调节性t细胞平衡和原纤维化通路的重要信号通路。它还可能下调成纤维原基因的表达，从而抑制成纤维细胞向成髓细胞的分化，减少胶原蛋白的产生。因此，该药物在慢性移植物抗宿主病的治疗中具有独特的靶点，因为它同时靶向炎症和纤维化。在临床前模型中，在动物模型中显示，Belumosudil可显著减少肺和皮肤纤维化，这支持了一种假设，即抑制ROCK2可能是慢性移植物抗宿主病的有效治疗方法，2021年7月，基于一项随机II期研究(ROCKstar)的两种不同给药方案的结果，FDA批准了Belumosudil用于慢性移植物抗宿主病。

　　5.3Ruxolitinib

　　基于Ruxolitinib与研究者选择的SR慢性GVHD的III期随机对照试验(REACH3)结果，Ruxolitinib最近也被FDA批准用于SR慢性GVHD。

　　6将免疫制剂更好的用于alloHCT患者

　　随着每年异体HCT数量的增加，非移植肿瘤学家更有可能参与到持续移植物抗宿主病患者的管理中。虽然急性和慢性移植物抗宿主病的推荐一线全身治疗仍然是糖皮质激素，但长期以来对SR-GVHD的治疗一直没有共识。目前有3种药物被批准用于治疗SR-GVHD:Ruxolitinib(急性和慢性)、Ibrutinib(慢性)和Belumosudil(慢性)。REACH2的结果令人信服地表明，Ruxolitinib应该被认为是治疗急性SR-GVHD的共识首选药物，其在临床实践中的应用正在增加。在慢性移植物抗宿主病的临床试验中，3种药物均表现出良好的疗效和良好的毒性。未来的研究将继续研究这些药物和其他在多种环境和组合下的新疗法，并必将进一步推进移植物抗宿主病的治疗前景。

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