干扰素依赖的SLC14A1+肿瘤相关成纤维细胞促进膀胱癌干细胞分化
肿瘤相关成纤维细胞(CAF)是一种异质细胞群。不可逆的分化或明显但动态的极化有助于细胞的多样性。CAF可以从不同的来源分化,包括正常驻留的成纤维细胞、周细胞、间充质干细胞和脂肪细胞。
更重要的是,CAF可以根据肿瘤微环境中的病理生理条件采用不同的表型。通常,表型不同的CAF被认为是不同的亚群。近年来的研究表明,在转化生长因子-b或白介素1a的作用下,CAF可转化为肌成纤维细胞(MCAF)或炎性成纤维细胞(ICAF)表型。
以前的CAF可塑性研究主要是基于基因工程小鼠模型。鉴于肿瘤微环境的复杂性,CAF亚群仍然知之甚少,特别是没有合适的基因工程小鼠模型的肿瘤,如膀胱癌(BC)。
近日,来自中山大学肿瘤中心的研究者们在CancerCell杂志上发表了题为“Interferon-dependentSLC14A1+cancer-associatedfibroblastspromotecancerstemnessviaWNT5Ainbladdercancer”的文章,该研究揭示了干扰素依赖的SLC14A1+肿瘤相关成纤维细胞通过Wnt5A促进膀胱癌干细胞分化。
肿瘤相关成纤维细胞(CAF)在癌症治疗和患者预后中起着重要作用。CAF表现出表型和功能的异质性,在不同组织起源的肿瘤中差异很大。在本研究中,研究者使用膀胱癌(BC)患者样本的单细胞RNA测序,并报告了以尿素转运体SLC14A1过表达为特征的CAF亚群。
这个群体是由干扰素信号诱导的,并通过Wnt5A旁分泌途径赋予BC细胞干性。肿瘤细胞中cGASSTING信号的激活推动干扰素的产生,从而揭示了cGAS-STING信号与SLC14A1+CAF分化之间的联系。
此外,通过靶向STAT1或STING抑制SLC14A1+CAF的形成使肿瘤细胞对化疗敏感。更重要的是,肿瘤内SLC14A1+CAF比例高的BC患者表现出与癌症分期无关的不良预后,对新辅助化疗或免疫治疗的应答率更低。
在BC患者中发现尿素转运蛋白(SLC14A1)阳性的成纤维细胞
本研究的工作为这种与肿瘤细胞相反的刺激性/干扰素-IS悖论提供了可能的解释和潜在的解决方案;IFN对成纤维细胞的作用类似于有丝分裂原,驱动着细胞的增殖和特定的极化方向。因此,研究者推测,在T细胞浸润较好的肿瘤中,较强的干扰素信号或STING激活将增强T细胞依赖的抗肿瘤免疫。
相反,在成纤维细胞占主导地位的肿瘤中,同样的信号可能通过诱导SLC14A1+irCAF和CSCs的形成而加剧肿瘤。同样,最近的一项研究表明,星形胶质细胞中的STING激活促进了脑转移。因此,在干扰素相关和刺激靶向治疗中需要考虑间质条件。
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