RET基因是一种重要的癌驱动基因，主要通过突变、过度表达等方式影响多种肿瘤的发生、发展及转移。当染色体重排导致RET基因中间断裂后，RET基因3'端激酶结构域会与不同的基因发生融合，形成驱动肿瘤增殖的融合基因。迄今为止，RET与其他伴侣基因的融合已在多种人类癌症中报道，包括甲状腺状癌和非小细胞肺癌。

　　在甲状腺状癌（PTC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中检测到RET重排。

　　塞尔帕替尼

　　今年10月，礼来制药10月8日宣布，其高选择性RET抑制剂塞普替尼（40mg&80mg胶囊）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者、需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上儿童患者、以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌（TC）成人和12岁及以上儿童患者。

　　塞尔帕替尼是Loxo肿瘤学开发的一种受体酪氨酸激酶RET（在转染过程中重新排列）抑制剂，用于治疗携带RET改变的癌症。实验模型表明，它对各种RET改变具有纳摩尔效力，包括融合，激活点突变和预测的获得性抗性突变，同时主要保留非RET激酶和非激酶靶标。此外，塞尔帕卡替尼还可穿透中枢神经系统（CNS），并在模型中显示出脑内具有抗肿瘤活性。塞尔帕替尼于2020年5月8日在美国获得首次批准，用于治疗RET融合阳性非小细胞肺癌，RET融合阳性甲状腺癌和RET突变甲状腺髓样癌。

　　LIBRETTO-321研究是一项旨在评估塞普替尼用于中国RET变异晚期实体瘤患者疗效与安全性的开放标签、多中心、Ⅱ期临床试验，结果显示塞尔帕替尼在中国人群中具有良好的疗效与安全性。

　　在26例纳入主要分析集（PAS）的NSCLC患者中，IRC评估的ORR为69.2%（95%CI：48.2-85.7），其中初治患者（8例）ORR为87.5%（95%CI：47.3-99.7），经治患者（18例）ORR为61.1%（95%CI：35.7-82.7）；94.4%的患者在中位随访9.7个月时仍持续缓解。

　　在26例纳入PAS的MTC患者中，IRC评估的ORR为57.7%（95%CI：36.9-76.6），其中初治患者（17例）ORR为58.8%（95%CI：32.9-81.6）；经治患者（9例）ORR为55.6%（95%CI：21.2-86.3）；93.3%的患者在中位随访8.7个月后持续缓解。

　　对于入组的1例RET融合阳性的晚期TC初治患者已接受23.4周的治疗，并在第8周达到了确认的部分缓解（PR），IRC确定最大肿瘤负荷缩小43%，并且缓解仍在持续。塞尔帕替尼耐受性良好，大部分AE为低级别，可控制并且可逆，仅3.9%的患者因治疗相关的AE停药。

　　塞尔帕替尼在RET融合阳性患者中具有快速持久的抗肿瘤活性，研究显示已超过了以前使用多激酶抑制剂获得的结果。这些发现确立了RET融合作为肺癌临床上可行的驱动因素，对相应肿瘤患者后期治疗具有明显的益处。

　　普拉替尼

　　普拉替尼是国内首个上市的强效、口服、选择性RET抑制剂，对融合和突变有效，且与肿瘤类型无关。2021年，普拉替尼(pralsetinib，BLU-667，受理号：JXHS2000131国)在我国的上市申请正式获批。适应症为：既往接受过含铂化疗的转染重排(RET)融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。领先全球最早上市的塞尔帕替尼(selpercatinib,Retevmo,LOXO-292)，成为首个在中国上市的RET抑制剂！2022年3月8日，普拉替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于RET变异MTC和DTC患者的治疗。

　　还未在国内上市时，RET融合突变肿瘤的治疗方案主要为多激酶抑制剂类药物，由于靶向选择性不高，疗效非常有限且毒性较大，所以普拉替尼的出现为RET融合阳性NSCLC患者提供新的生机。

　　2020年WCLC大会上ARROW研究中国数据公布，来自10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者纳入了全球ARROW研究。结果显示：32例基线有可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率(ORR)为56%(95%CI:38-74%),包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR)，除此之外，还有2例部分缓解待确认。疾病控制率为97%，其中1例不可评估。

　　ARROW研究结果显示为：在先前接受过卡博替尼和/或凡德他尼治疗的55例RET突变转移性MTC患者中，普拉替尼治疗的总缓解率（ORR）为60%。在没有接受过卡博替尼和/或凡德他尼治疗、被确认为不适合标准护理的29例RET突变晚期MTC患者中，ORR为74%。在11例RET融合阳性转移性甲状腺癌患者中，ORR为91%。

　　小结

　　塞尔帕替尼和普拉替尼这两种RET特异性抑制剂对各种RET重排和RET突变具有广泛的临床活性，旨在通过保留非RET靶标来超越多激酶抑制剂的局限性。尽管创新之路异常艰难，但相信在RET抑制剂的细分领域会逐步涌现更多“黑马”。

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