胆管癌（CCA）主要治疗方法是吉西他滨和顺铂的联合治疗。目前正在III期试验中评估将nab-紫杉醇添加到该框架中。此外，靶向治疗的作用目前正在通过多种不同的突变途径进行广泛研究，包括异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1），成纤维细胞生长因子受体（FGFR），表皮生长因子受体（EGFR）和ERBB2（HER2/neu）。CCA仍然是医学上的一个重大挑战，过去一年人们对以新辅助，辅助和姑息治疗的形式推进治疗展现出很大的兴趣。借此回顾一下2022年间胆管癌治疗领域的一些重要进展。

　　1、FDA批准加速批准Futibatinib用于局部晚期转移性胆管癌

　　FDA于9月30日批准Futibatinib用于既往治疗，不可切除，局部晚期或转移性肝内胆管癌携带FGFR2基因融合或其他重排的成年患者。

　　Futibatinib是一种FGFR1、2、3和4的研究性、口服、强效、选择性和不可逆酪氨酸激酶抑制剂。它之前被授予FDA优先审查，作为FGFR1-4遗传畸变的晚期实体瘤患者的治疗方法，包括胆管癌，以前接受过化疗或其他疗法的治疗。Futibatinib选择性且不可逆地与FGFR1-4的ATP结合口袋结合，其抑制FGFR介导的信号转导途径，减少肿瘤细胞增殖，并增加FGFR1-4遗传畸变肿瘤中的肿瘤细胞死亡。

　　futibatinib的批准基于多中心，开放标签，单臂，2期FOENIX*-CCA2试验（TAS-120-101;NCT02052778）在103例既往接受过治疗的、不可切除的、局部晚期的或转移性肝内胆管癌的患者中，携带FGFR2基因融合或其他重排。FGFR2融合或其他重排的存在是通过下一代测序测试确定的。患者每天口服20mgfutibatinib，直至疾病进展或不可接受的毒性。

　　试验结果表明，根据独立中心评价和RECISTv1.1标准，futibatinib的总缓解率为42%（95%CI，32%-52%），所有缓解者均出现部分缓解。使用Futibatinib的中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月（95%CI，7.6-17.1）。此外，72%的患者经历了持续至少6个月的DOR，14%的患者的反应持续了至少12个月。中位缓解时间为2.5个月（范围为0.7-7.4）。

　　2、度伐利尤单抗三联疗法可提高肝内胆管癌患者的总生存期

　　几十年来，晚期胆道癌患者的一线治疗一直没有受到挑战，直到研究人员证明添加免疫治疗剂度伐利尤单抗（Imfinzi）可以延长该患者群体的生存期。2022年9月2日，FDA批准度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂治疗晚期胆道癌患者。

　　该批准得到了3期TOPAZ-1试验（NCT03875235）结果的支持，该试验将患者随机分配到度伐利尤单抗（n=341）或安慰剂（n=344）联合标准治疗吉西他滨加顺铂化疗。实验组和安慰剂组的中位总生存期（OS）分别为12.8个月（95%CI，11.1-14.0）和11.5个月（95%CI，10.1-12.5）（HR，0.80;95%CI，0.66-0.97;P=0.021）。估计的24个月OS率分别为24.9%（95%CI，17.9%-32.5%）和10.4%（95%CI，4.7%-18.8%）。

　　度伐利尤单抗组的中位无进展生存期为7.2个月（95%CI，6.7-7.4），而安慰剂组为5.7个月（95%CI，5.6-6.7）（HR，0.75;95%CI，0.63-0.89;P=.001）。3/4级不良事件（AE）的发生率分别为75.7%和77.8%。

　　3、FGFR2抑制剂RLY-4008在胆管癌中表现出持久的反应和安全性

　　RLY-4008是一种高选择性的FGFR2抑制剂，在FGFR2改变的胆管癌患者中显示出有希望的疗效，同时使患者免于泛FGFR抑制剂通常出现的不良反应（AE），医学博士SuneelKamath表示。

　　1/2期ReFocus试验（NCT04526106）正在研究RLY-4008在伴有FGFR2改变的晚期实体瘤患者中的应用，包括FGFR抑制剂-初治性胆管癌患者。该试验的初始疗效数据在2022年ESMO大会上公布，显示在推荐的2期剂量为70毫克的每日剂量下，该药物引起的总缓解率（ORR）为88.2%（95%CI，63.6%-98.5%），经证实的ORR为82.4%（95%CI，56.6%-96.2%）。此外，在接受所有剂量水平的药物的患者中，ORR和经证实的ORR分别为63.2%（95%CI，46.0%-78.2%）和57.9%（95%CI，40.8%-73.7%）。

　　4、二线佩米替尼可能对FGFR2融合/重排的胆管癌提供PFS益处

　　根据发表在《JCOPrecisiononcology》上的2期FIGHT-202试验(NCT02924376)的一项post-hoc分析数据，在携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者中，与其他全身性治疗相比，佩米替尼(Pemazyre)二线治疗可能与延长无进展生存期(PFS)相关

　　在既往接受过一线全身性治疗后发生进展的65例FGFR2融合或重排阳性胆管癌患者中，佩米替尼二线治疗的中位PFS为7.0个月(95%CI,4.9~11.1)，而在有FGFR2融合/重排的患者(n=39)中，接受二线全身性治疗的中位PFS为4.2个月(95%CI,3.0~5.3)。

　　在有其他FGF/FGFR改变的患者中(n=12)，二线佩米替尼组的中位PFS为2.1个月(95%CI,1.2~6.9)，二线全身治疗组为3.0个月(95%CI,1.1~9.9)(n=8)，在无FGF/FGFR改变的患者中，二线佩米替尼组为1.7个月(95%CI,1.2~2.0)，二线全身治疗组为5.9个月(95%CI,2.4~12.5)(n=6)。

　　在有FGFR2融合/重排(n=102)、有其他FGF/FGFR改变(n=19)或无FGF/FGFR改变(n=16)的患者中，一线全身性治疗获得的中位PFS分别为5.5个月(95%CI,4.0~8.0)、4.4个月(95%CI,2.7~7.1)和2.8个月(95%CI,1.6~11.3)。

　　5、Derazantinib在胆管癌患者中显示出临床益处，安全性可控

　　根据在2022年ESMO大会上提交的2期FIDES-01研究(NCT03230318)的数据，在局部晚期或转移性肝内胆管癌(iCCA)患者中，FGFR抑制剂derazantinib产生了有意义的临床获益，且安全性可控。Derazantinib是FIDES项目下正在开发的FGFR1、FGFR2和FGFR3的试验性口服抑制剂。该项目还包括携带各种FGFR遗传畸变的尿路上皮癌和胃癌患者。

　　研究结果表明，在队列1(n=103)中，携带FGFR2融合的iCCA患者的中位无进展生存期(PFS)为7.8个月(95%CI,5.5~8.3)，6个月PFS率为53.9%(95%CI,42.8%~63.7%)。有FGFR突变或扩增的iCAA患者(队列2;n=44)的中位PFS为8.3个月(95%CI,3.5~16.7)，6个月PFS率为53.9%(95%CI,42.8%~63.7%)。

　　随访12个月，队列1和队列2的PFS率分别为18.8%(10.1~29.5)和44.5%(20.4%~66.1%)。

　　队列1显示总缓解率(ORR)为22.3%(95%CI,14.7%~31.6%)，疾病控制率(DCR)为75.7%(95%CI,66.3%~83.6%)。队列2显示ORR为6.8%(95%CI,1.4%~18.7%)，DCR为63.6%(95%CI,47.8%~77.6%)。队列1的中位总生存期(OS)为17.2个月，队列2为15.9个月。

　　两个队列中分别有53.4%和56.8%的患者达到疾病稳定。队列1和队列2的疾病进展率分别为15.5%和20.5%，队列1和队列2的中位缓解持续时间分别为6.4个月和5.6个月。

　　队列2中有1例患者达到完全缓解(CR)，并且根据RECIST1.1标准，病变不可测量，而队列1中无患者达到CR。7.8%的FGFR2融合患者和15.9%的FGFR2突变或扩增患者未接受基线后评估。

　　根据研究作者的说法，激活的FGFRs显示出作为治疗靶点的前景，因为FGFR信号通路的失调与iCCA相关。据估计，10%~16%的iCCA患者有FGFR2融合，4%的患者有突变和扩增，而较小的病例系列显示，发生率范围为8%~13%。

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